FBM-ohjelma HSCT:ssä MDS:lle: vaiheen IIb kliininen tutkimus

Ainoa myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) parantava hoito on allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (allo-HSCT), joka on myös todennäköisin tapa pidentää eloonjäämistä potilailla, joilla on suurempi riski. Eloonjäämisedun maksimoimiseksi on epävarmaa, pitäisikö suuremman riskin potilaiden saada allo-HSCT:tä suoraan vai pitäisikö se tehdä demetylaatiohoidon tai kemoterapian jälkeen primitiivisten solujen määrän alentamiseksi. Retrospektiivisten tutkimusten mukaan potilaat eivät kokeneet OS-hyötyä ennen siirtoa suoritetusta demetylaatiohoidosta (Xixi Wang et al., Kiina; G. Damaj et al., Ranska)1, 2. Toisin kuin peräkkäinen allo-HSCT kemoterapialla ja demetylaatiolla, varhainen allo-HSCT potilailla, joilla on IPSS-pisteytetty korkean riskin / erittäin korkean riskin MDS, pidentää elinaikaa ja parantaa eloonjäämistä toisen meta-analyysin mukaan3, 4. Tällä hetkellä saatavilla on vain yksi satunnaistettu tutkimus, jossa arvioitiin kaksi hoito-ohjelmaa 5; Se kuitenkin lopetettiin ennenaikaisesti, koska potilaiden rekrytointi viivästyi 5. Kiinalaiset suositukset myelodysplastisten oireyhtymien diagnosoinnista ja hoidosta (2019 painos) ja muut kansainväliset suositukset viittaavat siihen, että potilaat voivat saada demetylaatiota tai kemoterapiaa siirtämättä siirtoa tällä hetkellä saatavilla olevan näytön perusteella. Toisaalta potilailta voidaan evätä tai lykätä HSCT:tä siirtoa edeltävän hoidon toksisuuden vuoksi. Perinteinen myelooisten kasvainten esihoitostrategia ennen siirtoa oli busulfaani syklofosfamidin kanssa; lisääntyneen toksisuuden ja hoitoon liittyvän kuolleisuuden valossa fludarabiiniin (flunssaan) perustuvat esihoito-ohjelmat ovat kuitenkin yhä useammin syrjäyttäneet edellisen. Tutkimukset osoittavat, että FluBu2/FluBu3:lla hoidetuilla potilailla oli merkittävästi pienempi prosenttiosuus T-soluista, jotka saavuttivat täydellisen luovuttajan kimerismin 30 päivän kuluessa kuin BUCYlla hoidetuilla potilailla. Lisäksi potilailla, jotka saavuttavat täydellisen remission (CR) ennen elinsiirtoa, kokonaiseloonjäämisaste (OS) on 50-80 % verrattuna 19-32 %:iin niillä, jotka eivät saavuta CR:ää. Lopuksi, siirroksen jälkeinen uusiutumisaste voi nousta 50 %:iin.6, 7, mikä osoittaa, että FLU-BU:ta ei suositella henkilöille, joilla on suuri uusiutumisen riski, eikä se ole paras esihoito-ohjelma immuunijärjestelmän palauttamiselle rajoitetun kasvainten vastaisen vaikutuksensa vuoksi. . Siten on edelleen kiireellinen ongelma selvittää, kuinka tehostaa kasvainten vastaista vaikutusta tekemättä esikäsittelystä vaarallisempaa.

Yamamoto ym. raportoivat peräkkäisen yksikopioisen napanuoraverensiirron tehokkuuden hellittämättömään AML:ään perustuen FLU-BU:han (FLU 30mg/m2/d*6d, BU 3,2mg/kg/d×4d) yhdessä MEL 80mg/m2:n kanssa. esihoito-ohjelma 8, jotta voidaan tutkia mahdollisuutta saada optimaalinen hoito-ohjelma. 51 potilaasta 46 implantoitiin ja saavutti täyden luovuttajan kimerismin. Kahden vuoden todellinen OS ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) olivat 54,9 %, 2 vuoden kumulatiivinen RI oli 19,6 %, 100 päivän ja 2 vuoden kumulatiivinen NRM oli 11,8 % ja 25,5 %. mikä osoittaa, että MEL-tehostetulla FLU-BU-ohjelmalla ei ollut havaittavissa olevaa toksisuuden lisääntymistä ja parempaa kasvainten vastaista tehoa. AML/MDS:n hoitoa varten Tomoaki Ueda et ai. otettiin käyttöön MEL 100 mg/m2 esikäsittelyohjelmana FLUBU4 9:n päälle. He osoittivat, että kaikki 42 potilasta implantoitiin ja että T-solujen täydellinen luovuttajakimerismi saavutettiin alle 30 päivässä, 4 vuodessa: DFS 59,5%, NRM 19%, OS 66%. Vaikka 5 vuoden RI 53,8 % oli läsnä 31 %:lla näistä ei-CR-henkilöistä, ryhmässä kokonaisuutena oli vain 21,4 % RI. Monikeskustutkimuksessa, johon osallistui AML ja MDS, Yoshimitsu Shimomura et al. 10 arvioitiin allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa hematologisille kasvaimille, jotka oli esikäsitelty Flu/Bu4/Mel- ja Flu/Bu4-hoito-ohjelmilla. Taipumuspisteet olivat ensisijainen tekijä, joka vastasi kahta potilasryhmää. Viiden vuoden käyttöikä oli korkeampi Flu/Bu4/Mel-ryhmässä verrattuna Flu/Bu4-ryhmään (32,4 % vs. 30,1 %). log-rank P = 0,019), eikä näiden kahden ryhmän välillä ollut merkittävää eroa toistuvien kuolemien osalta. Lisäksi 5 vuoden uusiutumisprosentti ja uusiutumiseen liittyvä kuolleisuus olivat merkittävästi alhaisemmat Flu/Bu4-ryhmässä kuin Flu/Bu4-ryhmässä.

Aikaisempien tutkimusten perusteella FLU-BU-MEL-ohjelma näyttää toimivan AML:n/MDS:n hoidossa. Se voi myös alentaa uusiutumista allo-HSCT:n jälkeen tarjoamalla tehokkaamman kasvainten vastaisen vaikutuksen ja paremman implantaation, kun taas hoitoon liittyvä kuolleisuus on yleensä hyväksyttävällä alueella ja saattaa jopa lisätä potilaan eloonjäämistä. Tämän saavuttamiseksi ehdotetaan yksihaaraista, avointa, yhden keskuksen vaiheen II kliinistä tutkimusta. Sen tarkoituksena on arvioida FLU-BU-MEL-esihoito-ohjelman turvallisuutta ja tehokkuutta MDS:n hoidossa hoitamattomalla korkeamman riskin ryhmällä sekä toimia perustana tulevalle satunnaistetulle, kontrolloidulle tutkimukselle.