FBM-regimen i HSCT för MDS: en klinisk fas IIb-studie

Den enda botande behandlingen för myelodysplastiska syndrom (MDS) är allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT), vilket också är det mest sannolika sättet att förlänga överlevnaden hos patienter som löper högre risk. För att maximera överlevnadsfördelen är det osäkert om patienter med högre risk ska få allo-HSCT direkt eller om det ska göras efter demetyleringsbehandling eller kemoterapi för att sänka antalet primitiva celler. Enligt retrospektiva undersökningar upplevde patienterna inte någon OS-fördel med demetyleringsterapi före transplantation (Xixi Wang et al., Kina; G. Damaj et al., Frankrike)1，2. I motsats till sekventiell allo-HSCT med kemoterapi och demetylering, förlänger tidig allo-HSCT hos patienter med IPSS-betygad högrisk/mycket högrisk MDS OS och förbättrar överlevnaden, enligt en annan metaanalys3，4. Det finns för närvarande endast en tillgänglig randomiserad studie som utvärderade de två behandlingsregimerna 5; den stoppades dock i förtid på grund av en försenad rekrytering av patienter 5. De kinesiska rekommendationerna för diagnos och behandling av myelodysplastiska syndrom (2019 års upplaga) och andra internationella rekommendationer tyder på att patienter kan få demetylering eller kemoterapi utan att skjuta upp transplantationen, baserat på de bevis som finns tillgängliga för närvarande. Å andra sidan kan patienter nekas eller försenas HSCT på grund av toxicitet före transplantation. Den traditionella förbehandlingsstrategin för myeloida tumörer före transplantation var Busulfan med cyklofosfamid; I ljuset av ökad toxicitet och behandlingsrelaterad dödlighet har emellertid fludarabin (Flu)-baserade förbehandlingsregimer i allt högre grad tagit platsen för de förra. Forskning tyder på att patienter som behandlats med FluBu2/FluBu3 hade en signifikant lägre andel T-celler som nådde fullständig givarchimerism inom 30 dagar än patienter som behandlades med BUCY. Dessutom har patienter som uppnår fullständig remission (CR) före transplantation en total överlevnadsgrad (OS) på 50-80 %, jämfört med 19-32 % för dem som inte uppnår CR. Slutligen kan återfallsfrekvensen efter transplantation nå 50%.6, 7, vilket indikerar att FLU-BU inte rekommenderas för individer som löper hög risk för återfall och inte är den bästa förbehandlingsregimen för immunrekonstitution på grund av dess begränsade antitumöreffekt. . Det är alltså fortfarande ett akut problem att ta reda på hur man kan öka antitumöreffekten utan att göra förbehandlingen mer farlig.

Yamamoto et al rapporterade effektiviteten av sekventiell navelsträngsblodtransplantation i en kopia för oförtruten AML baserad på FLU-BU (FLU 30mg/m2/d*6d, BU 3,2mg/kg/d×4d) i kombination med MEL 80mg/m2 som en förbehandlingsregim 8, för att undersöka möjligheten att få en mer optimal regim. Av 51 patienter genomgick 46 implantation och uppnådde full donatorchimerism. Den 2-åriga faktiska OS och progressionsfri överlevnad (PFS) var 54,9 %, den 2-åriga kumulativa RI var 19,6 %, den 100-dagars och 2-års kumulativa NRM var 11,8 % respektive 25,5 %. vilket tyder på att det inte fanns någon märkbar ökning av toxicitet och en större antitumöreffektivitet med den MEL-förstärkta FLU-BU-kuren. I syfte att behandla AML/MDS, Tomoaki Ueda et al. introducerade MEL 100 mg/m2 som en förbehandlingskur ovanpå FLUBU4 9. De visade att alla 42 patienter implanterades och att fullständig donatorchimerism av T-celler uppnåddes på mindre än 30 dagar, 4 år: DFS 59,5 %, NRM 19 %, OS 66 %. Medan den 5-åriga RI på 53,8 % fanns hos 31 % av dessa icke-CR-individer, hade gruppen som helhet endast en RI-frekvens på 21,4 %. I ett multicenter, prospektiv forskning som involverade AML och MDS, Yoshimitsu Shimomura et al. 10 utvärderade allogen hematopoetisk stamcellstransplantation för hematologiska neoplasmer förbehandlade med Flu/Bu4/Mel- och Flu/Bu4-kurer. Benägenhetspoäng var den primära faktorn som matchade de två patientgrupperna. 5-års OS var högre i Flu/Bu4/Mel-gruppen jämfört med Flu/Bu4-gruppen (32,4 % mot 30,1 %, log-rank P = 0,019), och det fanns ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna när det gäller icke-återkommande dödsfall. Dessutom var 5-års recidivfrekvensen och återfallsassocierad dödlighet signifikant lägre i Flu/Bu4-gruppen än i Flu/Bu4-gruppen.

Baserat på tidigare forskning verkar FLU-BU-MEL-regimen vara användbar för behandling av AML/MDS. Det kan också sänka frekvensen av återfall efter allo-HSCT genom att ge en mer potent antitumöreffekt och bättre implantation, medan den behandlingsrelaterade dödsfrekvensen i allmänhet ligger inom ett acceptabelt intervall och till och med kan öka patientöverlevnaden. För att uppnå detta föreslås en enarmad, öppen fas II-studie med singelcenter. Syftet är att utvärdera säkerheten och effektiviteten av FLU-BU-MEL förbehandlingsregimen för behandling av MDS i den obehandlade högre riskgruppen, samt att tjäna som en grund för en framtida randomiserad, kontrollerad studie.