Režim FBM v HSCT pro MDS: klinická studie fáze IIb

Jedinou kurativní léčbou myelodysplastických syndromů (MDS) je alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT), která je také nejpravděpodobnějším prostředkem k prodloužení přežití u pacientů s vyšším rizikem. Aby se maximalizovala výhoda přežití, není jisté, zda by pacienti s vyšším rizikem měli dostávat allo-HSCT přímo, nebo zda by to mělo být provedeno po demetylační léčbě nebo chemoterapii, aby se snížil počet primitivních buněk. Podle retrospektivních výzkumů nezaznamenali pacienti při předtransplantační demetylační terapii přínos OS (Xixi Wang et al., Čína; G. Damaj et al., Francie)1，2. Na rozdíl od sekvenční allo-HSCT s chemoterapií a demetylací prodlužuje časná allo-HSCT u pacientů s IPSS vysoce rizikovým/velmi rizikovým MDS prodloužení OS a zlepšuje přežití, podle jiné metaanalýzy3，4. V současné době je dostupná pouze jedna randomizovaná studie, která hodnotila dva léčebné režimy 5 ; byl však předčasně zastaven kvůli opožděnému náboru pacientů 5. Čínská doporučení pro diagnostiku a léčbu myelodysplastických syndromů (vydání z roku 2019) a další mezinárodní doporučení naznačují, že pacienti mohou podstoupit demetylaci nebo chemoterapii bez odložení transplantace na základě důkazů, které jsou v současnosti k dispozici. Na druhé straně může být pacientům odepřena nebo odložena HSCT v důsledku toxicity předtransplantační léčby. Tradiční strategií předléčby myeloidních nádorů před transplantací byl busulfan s cyklofosfamidem; ve světle zvýšené toxicity a mortality související s léčbou však režimy před léčbou založené na fludarabinu (chřipce) stále častěji nahrazují první. Výzkum ukazuje, že pacienti léčení FluBu2/FluBu3 měli významně nižší procento T buněk, které dosáhly úplného dárcovského chimérismu během 30 dnů, než pacienti léčení BUCY. Navíc pacienti, kteří dosáhnou kompletní remise (CR) před transplantací, mají míru celkového přežití (OS) 50–80 %, ve srovnání s 19–32 % u těch, kteří CR nedosáhnou. A konečně, míra recidivy po transplantaci může dosáhnout 50 %.6, 7, což naznačuje, že FLU-BU se nedoporučuje u jedinců s vysokým rizikem recidivy a není to nejlepší režim před léčbou pro imunitní rekonstituci kvůli svému omezenému protinádorovému účinku. . Je tedy stále naléhavým problémem zjistit, jak zvýšit protinádorový účinek, aniž by byla předléčba nebezpečnější.

Yamamoto et al uvedli účinnost sekvenční jednokopiové transplantace pupečníkové krve pro neustupující AML na základě FLU-BU (FLU 30 mg/m2/d*6d, BU 3,2 mg/kg/d×4d) v kombinaci s MEL 80 mg/m2 jako režim před léčbou 8, aby se prozkoumala možnost získání optimálnějšího režimu. Z 51 pacientů podstoupilo 46 implantaci a dosáhlo plného dárcovského chimérismu. Skutečné 2leté OS a přežití bez progrese (PFS) byly 54,9 %, 2letá kumulativní RI byla 19,6 %, 100denní a 2letá kumulativní NRM byla 11,8 % a 25,5 %. což ukazuje, že nedošlo k žádnému znatelnému zvýšení toxicity a větší protinádorové účinnosti s režimem FLU-BU se zvýšeným MEL. Pro účely léčby AML/MDS Tomoaki Ueda et al. zavedla MEL 100 mg/m2 jako režim předúpravy nad rámec FLUBU4 9. Prokázali, že všech 42 pacientů bylo implantováno a že plného dárcovského chimérismu T buněk bylo dosaženo za méně než 30 dní, 4 roky: DFS 59,5 %, NRM 19 %, OS 66 %. Zatímco 5letá RI 53,8 % byla přítomna u 31 % těchto jedinců bez CR, skupina jako celek měla míru RI pouze 21,4 %. V multicentrickém prospektivním výzkumu zahrnujícím AML a MDS Yoshimitsu Shimomura et al. 10 hodnotili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk pro hematologické novotvary předem léčené režimy Flu/Bu4/Mel a Flu/Bu4. Skóre sklonu bylo primárním faktorem, který odpovídal oběma skupinám pacientů. 5letý OS byl vyšší ve skupině Flu/Bu4/Mel ve srovnání se skupinou Flu/Bu4 (32,4 % vs. 30,1 %, log-rank P = 0,019) a mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl, pokud jde o neopakující se úmrtí. Navíc 5letá míra recidivy a míra úmrtnosti související s recidivou byly významně nižší ve skupině chřipky/Bu4 než ve skupině chřipky/Bu4.

Na základě předchozího výzkumu se režim FLU-BU-MEL zdá být použitelný pro léčbu AML/MDS. Může také snížit míru recidivy po allo-HSCT poskytnutím silnějšího protinádorového účinku a lepší implantace, zatímco úmrtnost související s léčbou je obecně v přijatelném rozmezí a může dokonce zvýšit přežití pacientů. Aby toho bylo dosaženo, je navržena jednoramenná, otevřená, klinická studie fáze II s jedním centrem. Jeho účelem je zhodnotit bezpečnost a účinnost předléčebného režimu FLU-BU-MEL pro léčbu MDS u ​​neléčené skupiny s vyšším rizikem a také sloužit jako základ pro budoucí budoucí randomizovanou kontrolovanou studii.