FBM-regime in HSCT voor MDS: een fase IIb klinische studie

De enige curatieve behandeling voor myelodysplastische syndromen (MDS) is allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT), wat ook de meest waarschijnlijke manier is om de overleving te verlengen bij patiënten met een hoger risico. Om het overlevingsvoordeel te maximaliseren, is het onzeker of patiënten met een hoger risico direct allo-HSCT moeten krijgen of dat dit na demethylatiebehandeling of chemotherapie moet gebeuren om het primitieve celaantal te verlagen. Volgens retrospectief onderzoek ondervonden patiënten geen OS-voordeel met demethylatietherapie vóór transplantatie (Xixi Wang et al., China; G. Damaj et al., Frankrijk)1,2. In tegenstelling tot sequentiële allo-HSCT met chemotherapie en demethylering, verlengt vroege allo-HSCT bij patiënten met IPSS-gescoorde MDS met hoog risico/zeer hoog risico de OS en verbetert de overleving, volgens een andere meta-analyse3，4. Er is momenteel slechts één gerandomiseerd onderzoek beschikbaar waarin de twee behandelingsregimes zijn geëvalueerd5; het werd echter voortijdig stopgezet vanwege een vertraagde rekrutering van patiënten 5. De Chinese aanbevelingen voor de diagnose en behandeling van myelodysplastische syndromen (editie 2019) en andere internationale aanbevelingen suggereren dat patiënten demethylatie of chemotherapie kunnen ondergaan zonder de transplantatie uit te stellen, op basis van het bewijsmateriaal dat momenteel beschikbaar is. Aan de andere kant kan HSCT aan patiënten worden geweigerd of uitgesteld vanwege toxiciteit vóór de transplantatiebehandeling. De traditionele voorbehandelingsstrategie voor myeloïde tumoren voorafgaand aan de transplantatie was Busulfan met cyclofosfamide; In het licht van de toegenomen toxiciteit en de aan de behandeling gerelateerde mortaliteit hebben op fludarabine (griep) gebaseerde voorbehandelingsregimes echter steeds meer de plaats van de eerste ingenomen. Uit onderzoek blijkt dat bij patiënten die met FluBu2/FluBu3 werden behandeld, een aanzienlijk lager percentage T-cellen een volledig donorchimerisme bereikten binnen 30 dagen dan bij patiënten die met BUCY werden behandeld. Bovendien hebben patiënten die vóór de transplantatie een volledige remissie (CR) bereiken een algemeen overlevingspercentage (OS) van 50-80%, vergeleken met 19-32% voor degenen die geen CR bereiken. Ten slotte kan het recidiefpercentage na transplantatie oplopen tot 50%.6, 7, wat aangeeft dat FLU-BU niet wordt aanbevolen voor personen met een hoog risico op recidief en niet het beste voorbehandelingsregime is voor immuunreconstitutie vanwege de beperkte antitumorale impact ervan. . Het is dus nog steeds een urgent probleem om erachter te komen hoe de antitumorale impact kan worden vergroot zonder de voorbehandeling gevaarlijker te maken.

Yamamoto et al. rapporteerden de effectiviteit van opeenvolgende navelstrengbloedtransplantaties voor niet-aflatende AML op basis van FLU-BU (FLU 30 mg/m2/d*6d, BU 3,2 mg/kg/d×4d) in combinatie met MEL 80 mg/m2 als een voorbehandelingsregime 8, om de mogelijkheid te onderzoeken om een ​​optimaler regime te verkrijgen. Van de 51 patiënten ondergingen er 46 een implantatie en bereikten volledig donorchimerisme. De 2-jaars werkelijke OS en progressievrije overleving (PFS) waren 54,9%, de 2-jaars cumulatieve RI was 19,6%, de 100-daagse en 2-jaars cumulatieve NRM waren respectievelijk 11,8% en 25,5%. wat aangeeft dat er geen merkbare toename van de toxiciteit en een grotere antitumoreffectiviteit was met het MEL-versterkte FLU-BU-regime. Met het oog op de behandeling van AML/MDS hebben Tomoaki Ueda et al. introduceerde MEL 100 mg/m2 als voorbehandelingsregime bovenop FLUBU4 9. Ze toonden aan dat alle 42 patiënten werden geïmplanteerd en dat volledig donorchimerisme van T-cellen werd bereikt in minder dan 30 dagen en 4 jaar: DFS 59,5%, NRM 19%, OS 66%. Terwijl de 5-jaars RI van 53,8% aanwezig was bij 31% van deze niet-CR-individuen, had de groep als geheel slechts een RI-percentage van 21,4%. 10 evalueerde allogene hematopoëtische stamceltransplantatie voor hematologische neoplasmata die waren voorbehandeld met Flu/Bu4/Mel- en Flu/Bu4-regimes. De Propensity-score was de belangrijkste factor die overeenkwam met de twee patiëntengroepen. De 5-jaars OS was hoger in de Griep/Bu4/Mel-groep vergeleken met de Griep/Bu4-groep (32,4% vs. 30,1%, log-rank P = 0,019), en er was geen significant verschil tussen de twee groepen in termen van niet-recidiverende sterfgevallen. Bovendien waren het recidiefpercentage na vijf jaar en het met recidief geassocieerde sterftecijfer significant lager in de Griep/Bu4-groep dan in de Griep/Bu4-groep.

Op basis van eerder onderzoek lijkt het FLU-BU-MEL-regime werkbaar te zijn voor de behandeling van AML/MDS. Het kan ook het recidiefpercentage na allo-HSCT verlagen door een krachtiger antitumoreffect en betere implantatie te bieden, terwijl het behandelingsgerelateerde sterftecijfer over het algemeen binnen een acceptabel bereik ligt en zelfs de overleving van de patiënt kan vergroten. Om dit te bereiken wordt een eenarmig, open-end, single-center fase II klinisch onderzoek voorgesteld. Het doel ervan is om de veiligheid en effectiviteit van het FLU-BU-MEL-voorbehandelingsregime voor de behandeling van MDS in de onbehandelde groep met een hoger risico te beoordelen, en om als basis te dienen voor een toekomstig toekomstig gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek.