FBM-regime i HSCT for MDS: en klinisk fase IIb-studie

Den eneste kurative behandlingen for myelodysplastiske syndromer (MDS) er allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT), som også er det mest sannsynlige middelet for å forlenge overlevelse hos pasienter som har høyere risiko. For å maksimere overlevelsesfordelen er det usikkert om pasienter med høyere risiko bør få allo-HSCT direkte eller om det bør gjøres etter demetyleringsbehandling eller kjemoterapi for å senke det primitive celletallet. I følge retrospektive undersøkelser opplevde ikke pasientene en OS-fordel med demetyleringsterapi før transplantasjon (Xixi Wang et al., Kina; G. Damaj et al., Frankrike)1，2. I motsetning til sekvensiell allo-HSCT med kjemoterapi og demetylering, forlenger tidlig allo-HSCT hos pasienter med IPSS-scoret høyrisiko/svært høyrisiko MDS OS og forbedrer overlevelse, ifølge en annen metaanalyse3，4. Det er foreløpig kun én tilgjengelig randomisert studie som evaluerte de to behandlingsregimene 5; den ble imidlertid stoppet for tidlig på grunn av en forsinket rekruttering av pasienter 5. De kinesiske anbefalingene for diagnose og behandling av myelodysplastiske syndromer (2019-utgaven) og andre internasjonale anbefalinger antyder at pasienter kan få demetylering eller kjemoterapi uten å utsette transplantasjonen, basert på bevisene som er tilgjengelig for øyeblikket. På den annen side kan pasienter bli nektet eller forsinket HSCT på grunn av toksisitet før transplantasjon. Den tradisjonelle forbehandlingsstrategien for myeloide svulster før transplantasjon var Busulfan med cyklofosfamid; I lys av økt toksisitet og behandlingsrelatert dødelighet har imidlertid fludarabin (influensa)-baserte forbehandlingsregimer i økende grad tatt plassen til førstnevnte. Forskning indikerer at pasienter behandlet med FluBu2/FluBu3 hadde en betydelig lavere prosentandel av T-celler som nådde fullstendig donorkimerisme innen 30 dager enn pasienter behandlet med BUCY. I tillegg har pasienter som oppnår fullstendig remisjon (CR) før transplantasjon en total overlevelse (OS) rate på 50-80 %, sammenlignet med 19-32 % for de som ikke oppnår CR. Til slutt kan gjentakelsesraten etter transplantasjon nå 50%.6, 7, noe som indikerer at FLU-BU ikke anbefales for personer som har høy risiko for tilbakefall og ikke er det beste forbehandlingsregimet for immunrekonstitusjon på grunn av dens begrensede antitumoreffekt. . Dermed er det fortsatt et presserende problem å finne ut hvordan man kan øke antitumoreffekten uten å gjøre forbehandlingen mer farlig.

Yamamoto et al rapporterte effektiviteten av sekvensiell enkeltkopi navlestrengsblodtransplantasjon for uavbrutt AML basert på FLU-BU (FLU 30mg/m2/d*6d, BU 3,2mg/kg/d×4d) i kombinasjon med MEL 80mg/m2 som et forbehandlingsregime 8, for å undersøke muligheten for å få et mer optimalt kur. Av 51 pasienter gjennomgikk 46 implantasjon og oppnådde full donorkimerisme. 2-års faktisk OS og progresjonsfri overlevelse (PFS) var 54,9 %, 2-års kumulativ RI var 19,6 %, 100-dagers og 2-års kumulativ NRM var henholdsvis 11,8 % og 25,5 %. som indikerer at det ikke var noen merkbar økning i toksisitet og en større antitumoreffekt med det MEL-forbedrede FLU-BU-regimet. For det formål å behandle AML/MDS, Tomoaki Ueda et al. introduserte MEL 100 mg/m2 som et forbehandlingsregime på toppen av FLUBU4 9. De demonstrerte at alle 42 pasienter ble implantert og at full donorkimerisme av T-celler ble oppnådd på mindre enn 30 dager, 4 år: DFS 59,5 %, NRM 19 %, OS 66 %. Mens 5-års RI på 53,8 % var til stede hos 31 % av disse ikke-CR-individene, hadde gruppen som helhet bare en RI-rate på 21,4 %. I et multisenter, prospektiv forskning som involverer AML og MDS, Yoshimitsu Shimomura et al. 10 evaluerte allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon for hematologiske neoplasmer forbehandlet med Flu/Bu4/Mel- og Flu/Bu4-regimer. Tilbøyelighetsskåre var den primære faktoren som matchet de to pasientgruppene. 5-års OS var høyere i Flu/Bu4/Mel-gruppen sammenlignet med Flu/Bu4-gruppen (32,4 % vs. 30,1 %, log-rank P = 0,019), og det var ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene når det gjelder ikke-tilbakevendende dødsfall. I tillegg var 5-års residivraten og residivassosiert dødelighet signifikant lavere i Flu/Bu4-gruppen enn i Flu/Bu4-gruppen.

Basert på tidligere forskning, ser FLU-BU-MEL-regimet ut til å være brukbart for behandling av AML/MDS. Det kan også senke frekvensen av tilbakefall etter allo-HSCT ved å gi en kraftigere antitumoreffekt og bedre implantasjon, mens den behandlingsrelaterte dødsraten generelt er innenfor et akseptabelt område og til og med kan øke pasientens overlevelse. For å oppnå dette foreslås en enarms, åpen, enkeltsenter fase II klinisk studie. Formålet er å vurdere sikkerheten og effektiviteten til FLU-BU-MEL forbehandlingsregimet for behandling av MDS i den ubehandlede høyere risikogruppen, samt å tjene som grunnlag for en fremtidig randomisert, kontrollert studie.