Режим FBM при ТГСК при МДС: клиническое исследование фазы IIb

Единственным радикальным методом лечения миелодиспластического синдрома (МДС) является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), которая также является наиболее вероятным средством продления выживаемости у пациентов из группы повышенного риска. Чтобы максимизировать преимущество выживаемости, неясно, должны ли пациенты с более высоким риском получать алло-ТГСК напрямую или это следует делать после лечения деметилированием или химиотерапии для снижения количества примитивных клеток. По данным ретроспективных исследований, у пациентов не наблюдалось улучшения ОВ при предтрансплантационной терапии деметилированием (Xixi Wang et al., Китай; G. Damaj et al., Франция)1,2. Согласно другому метаанализу3,4, в отличие от последовательной алло-ТГСК с химиотерапией и деметилированием, ранняя алло-ТГСК у пациентов с МДС высокого/очень высокого риска по шкале IPSS продлевает выживаемость и улучшает выживаемость. В настоящее время существует только одно рандомизированное исследование, в котором оценивались две схемы лечения 5; однако оно было преждевременно остановлено из-за задержки набора пациентов 5. Китайские рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластических синдромов (издание 2019 г.) и другие международные рекомендации предполагают, что пациенты могут проходить деметилирование или химиотерапию без отсрочки трансплантации, основываясь на имеющихся в настоящее время доказательствах. С другой стороны, пациентам может быть отказано в ТГСК или отложена из-за токсичности лечения перед трансплантацией. Традиционной стратегией предварительного лечения миелоидных опухолей перед трансплантацией был бусульфан с циклофосфамидом; однако в свете повышенной токсичности и смертности, связанной с лечением, схемы предварительного лечения на основе флударабина (гриппа) все чаще заменяют первые. Исследования показывают, что у пациентов, получавших FluBu2/FluBu3, процент Т-клеток, достигших полного донорского химеризма в течение 30 дней, был значительно ниже, чем у пациентов, получавших BUCY. Кроме того, у пациентов, достигших полной ремиссии (ПР) до трансплантации, общая выживаемость (ОВ) составляет 50–80% по сравнению с 19–32% у тех, у кого ПР не достигается. Наконец, частота рецидивов после трансплантации может достигать 50%6,7, что указывает на то, что FLU-BU не рекомендуется лицам с высоким риском рецидива и не является лучшим режимом предварительного лечения для восстановления иммунитета из-за его ограниченного противоопухолевого воздействия. . Таким образом, по-прежнему актуальной является задача выяснить, как усилить противоопухолевое воздействие, не делая предварительную обработку более опасной.

Ямамото и др. сообщили об эффективности последовательной трансплантации одной копии пуповинной крови при неремиттирующем ОМЛ на основе FLU-BU (FLU 30 мг/м2/день*6 дней, BU 3,2 мг/кг/день×4 дня) в сочетании с MEL 80 мг/м2 в качестве режим предварительной обработки 8, чтобы исследовать возможность получения более оптимального режима. Из 51 пациента 46 перенесли имплантацию и достигли полного донорского химеризма. Двухлетняя фактическая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 54,9%, 2-летний кумулятивный RI составил 19,6%, 100-дневный и 2-летний кумулятивный NRM составили 11,8% и 25,5% соответственно. что указывает на отсутствие заметного увеличения токсичности и большей противоопухолевой эффективности при использовании схемы FLU-BU с усилением MEL. С целью лечения ОМЛ/МДС Томоаки Уэда и др. представили MEL 100 мг/м2 в качестве схемы предварительного лечения поверх FLUBU4 9. Они продемонстрировали, что всем 42 пациентам были имплантированы и что полный донорский химеризм Т-клеток был достигнут менее чем за 30 дней и 4 года: DFS 59,5%, NRM 19%, OS 66%. В то время как 5-летний RI 53,8% присутствовал у 31% этих лиц без CR, в группе в целом показатель RI составлял только 21,4%. В многоцентровом проспективном исследовании, посвященном ОМЛ и МДС, Yoshimitsu Shimomura et al. 10 оценивали аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток при гематологических новообразованиях, предварительно обработанных схемами Flu/Bu4/Mel и Flu/Bu4. Оценка склонности была основным фактором, который соответствовал двум группам пациентов. Пятилетняя выживаемость была выше в группе Flu/Bu4/Mel по сравнению с группой Flu/Bu4 (32,4% против 30,1%, лог-ранг P = 0,019), и не было значительной разницы между двумя группами с точки зрения неповторяющихся смертей. Кроме того, частота 5-летних рецидивов и уровень смертности, связанной с рецидивами, были значительно ниже в группе гриппа/Bu4, чем в группе гриппа/Bu4.

Согласно предыдущим исследованиям, схема FLU-BU-MEL оказалась эффективной для лечения ОМЛ/МДС. Он также может снизить частоту рецидивов после алло-ТГСК, обеспечивая более мощный противоопухолевый эффект и лучшую имплантацию, в то время как уровень смертности, связанной с лечением, обычно находится в пределах приемлемого диапазона и может даже увеличить выживаемость пациентов. Для достижения этой цели предлагается провести одноцентровое открытое одноцентровое клиническое исследование II фазы. Его цель — оценить безопасность и эффективность режима предварительной терапии FLU-BU-MEL для лечения МДС в группе высокого риска, не получавшей лечения, а также послужить основой для будущего проспективного рандомизированного контролируемого исследования.