Régimen FBM en TCMH para SMD: un estudio clínico de fase IIb

El único tratamiento curativo para los síndromes mielodisplásicos (SMD) es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TCMH), que también es el medio más probable de prolongar la supervivencia en pacientes con mayor riesgo. Para maximizar la ventaja de supervivencia, no está claro si los pacientes de mayor riesgo deben recibir alo-TCMH directamente o si se debe realizar después del tratamiento de desmetilación o quimioterapia para reducir el recuento de células primitivas. Según investigaciones retrospectivas, los pacientes no experimentaron un beneficio en la SG con la terapia de desmetilación previa al trasplante (Xixi Wang et al., China; G. Damaj et al., Francia)1,2. A diferencia del alo-TCMH secuencial con quimioterapia y desmetilación, el alo-TCMH temprano en pacientes con SMD de alto riesgo/muy alto riesgo con puntuación IPSS prolonga la SG y mejora la supervivencia, según otro metanálisis3,4. Actualmente sólo hay un ensayo aleatorio disponible que evaluó los dos regímenes de tratamiento 5; sin embargo, se detuvo prematuramente debido a un retraso en el reclutamiento de pacientes 5. Las recomendaciones chinas para el diagnóstico y tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (edición de 2019) y otras recomendaciones internacionales sugieren que los pacientes pueden recibir desmetilación o quimioterapia sin posponer el trasplante, según la evidencia disponible actualmente. Por otro lado, a los pacientes se les puede negar o retrasar el TCMH debido a la toxicidad del tratamiento previo al trasplante. La estrategia tradicional de pretratamiento para los tumores mieloides antes del trasplante fue busulfán con ciclofosfamida; sin embargo, a la luz del aumento de la toxicidad y la mortalidad relacionada con el tratamiento, los regímenes de pretratamiento basados ​​en fludarabina (gripe) han ido reemplazando cada vez más a los primeros. Las investigaciones indican que los pacientes tratados con FluBu2/FluBu3 tuvieron un porcentaje significativamente menor de células T que alcanzaron el quimerismo completo del donante en 30 días que los pacientes tratados con BUCY. Además, los pacientes que logran la remisión completa (RC) antes del trasplante tienen una tasa de supervivencia general (SG) del 50 al 80 %, en comparación con el 19 al 32 % de aquellos que no logran la RC. Finalmente, la tasa de recurrencia postrasplante puede alcanzar el 50%6, 7, lo que indica que FLU-BU no se recomienda para personas con alto riesgo de recurrencia y no es el mejor régimen de pretratamiento para la reconstitución inmune debido a su limitado impacto antitumoral. . Por lo tanto, sigue siendo un problema apremiante descubrir cómo aumentar el impacto antitumoral sin hacer que el tratamiento previo sea más peligroso.

Yamamoto et al informaron sobre la efectividad del trasplante secuencial de sangre de cordón umbilical de una sola copia para la AML incesante basada en FLU-BU (FLU 30 mg/m2/d*6d, BU 3,2 mg/kg/d×4d) en combinación con MEL 80 mg/m2 como un régimen de pretratamiento 8, con el fin de investigar la posibilidad de obtener un régimen más óptimo. De 51 pacientes, 46 se sometieron a implantación y alcanzaron el quimerismo total del donante. La SG real a 2 años y la supervivencia libre de progresión (SSP) fueron del 54,9 %, el RI acumulado a los 2 años fue del 19,6 %, la NRM acumulada a los 100 días y a los 2 años fue del 11,8 % y 25,5 %, respectivamente. lo que indica que no hubo un aumento apreciable en la toxicidad y una mayor eficacia antitumoral con el régimen FLU-BU mejorado con MEL. Con el fin de tratar la AML/MDS, Tomoaki Ueda et al. introdujo MEL 100 mg/m2 como régimen de pretratamiento además de FLUBU4 9. Demostraron que a los 42 pacientes se les implantó el implante y que el quimerismo completo de las células T del donante se logró en menos de 30 días y 4 años: SSE 59,5 %, NRM 19 %, SG 66 %. Si bien la IR a 5 años del 53,8 % estuvo presente en el 31 % de estos individuos sin RC, el grupo en su conjunto solo tuvo una tasa de IR del 21,4 %. En una investigación prospectiva multicéntrica que involucró AML y MDS, Yoshimitsu Shimomura et al. 10 evaluaron el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para neoplasias hematológicas pretratadas con regímenes Flu/Bu4/Mel y Flu/Bu4. La puntuación de propensión fue el factor principal que emparejó a los dos grupos de pacientes. La SG a 5 años fue mayor en el grupo de Gripe/Bu4/Mel en comparación con el grupo de Gripe/Bu4 (32,4% frente a 30,1%, rango logarítmico P = 0,019), y no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en términos de muertes no recurrentes. Además, la tasa de recurrencia a 5 años y la tasa de mortalidad asociada a la recurrencia fueron significativamente más bajas en el grupo de gripe/Bu4 que en el grupo de gripe/Bu4.

Según investigaciones anteriores, el régimen FLU-BU-MEL parece viable para tratar la AML/MDS. También puede reducir la tasa de recurrencia después de un alo-TCMH al proporcionar un efecto antitumoral más potente y una mejor implantación, mientras que la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento generalmente está dentro de un rango aceptable e incluso puede aumentar la supervivencia del paciente. Para lograr esto, se sugiere un estudio clínico de fase II de un solo centro, abierto y de un solo brazo. Su propósito es evaluar la seguridad y eficacia del régimen de pretratamiento FLU-BU-MEL para el tratamiento de SMD en el grupo de mayor riesgo no tratado, así como servir como base para un futuro ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado.