FBM-regimen i HSCT for MDS: en fase IIb klinisk undersøgelse

Den eneste helbredende behandling for myelodysplastiske syndromer (MDS) er allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT), som også er det mest sandsynlige middel til at forlænge overlevelse hos patienter, der er i højere risiko. For at maksimere overlevelsesfordelen er det usikkert, om patienter med højere risiko skal modtage allo-HSCT direkte, eller om det skal gøres efter demethyleringsbehandling eller kemoterapi for at sænke det primitive celletal. Ifølge retrospektive undersøgelser oplevede patienterne ikke en OS-fordel ved præ-transplantation demethyleringsterapi (Xixi Wang et al., Kina; G. Damaj et al., Frankrig)1，2. I modsætning til sekventiel allo-HSCT med kemoterapi og demethylering forlænger tidlig allo-HSCT hos patienter med IPSS-bedømt høj-risiko/meget høj-risiko MDS OS og forbedrer overlevelse, ifølge en anden meta-analyse3，4. Der er i øjeblikket kun et tilgængeligt randomiseret forsøg, der evaluerede de to behandlingsregimer 5; den blev dog stoppet for tidligt på grund af en forsinket rekruttering af patienter 5. De kinesiske anbefalinger til diagnosticering og behandling af myelodysplastiske syndromer (2019-udgaven) og andre internationale anbefalinger tyder på, at patienter kan få demethylering eller kemoterapi uden at udsætte transplantationen, baseret på den evidens, der i øjeblikket er tilgængelig. På den anden side kan patienter blive nægtet eller forsinket HSCT på grund af toksicitet før transplantation behandling. Den traditionelle forbehandlingsstrategi for myeloide tumorer før transplantation var Busulfan med cyclophosphamid; I lyset af øget toksicitet og behandlingsrelateret dødelighed har fludarabin (Influenza)-baserede forbehandlingsregimer i stigende grad erstattet førstnævnte. Forskning viser, at patienter behandlet med FluBu2/FluBu3 havde en signifikant lavere procentdel af T-celler, der nåede fuldstændig donorkimerisme inden for 30 dage, end patienter behandlet med BUCY. Derudover har patienter, der opnår fuldstændig remission (CR) før transplantation, en samlet overlevelse (OS) rate på 50-80% sammenlignet med 19-32% for dem, der ikke opnår CR. Endelig kan gentagelsesraten efter transplantation nå op på 50%.6, 7, hvilket indikerer, at FLU-BU ikke anbefales til personer, der har høj risiko for tilbagefald og ikke er det bedste forbehandlingsregime til immunrekonstitution på grund af dets begrænsede antitumoreffekt. . Det er således stadig et presserende problem at finde ud af, hvordan man kan øge antitumorpåvirkningen uden at gøre forbehandlingen mere farlig.

Yamamoto et al rapporterede effektiviteten af ​​sekventiel enkeltkopi-navlestrengsblodtransplantation for uafbrudt AML baseret på FLU-BU (FLU 30mg/m2/d*6d, BU 3,2mg/kg/d×4d) i kombination med MEL 80mg/m2 som et forbehandlingsregime 8, for at undersøge muligheden for at opnå et mere optimalt regime. Ud af 51 patienter gennemgik 46 implantation og opnåede fuld donorkimerisme. Den 2-årige faktiske OS og progressionsfri overlevelse (PFS) var 54,9 %, den 2-årige kumulative RI var 19,6 %, den 100-dages og 2-årige kumulative NRM var henholdsvis 11,8 % og 25,5 %. hvilket indikerer, at der ikke var nogen nævneværdig stigning i toksicitet og en større antitumoreffektivitet med det MEL-forstærkede FLU-BU-regime. Med henblik på behandling af AML/MDS har Tomoaki Ueda et al. introducerede MEL 100 mg/m2 som et forbehandlingsregime oven på FLUBU4 9. De viste, at alle 42 patienter var implanteret, og at fuld donorkimerisme af T-celler blev opnået på mindre end 30 dage, 4 år: DFS 59,5 %, NRM 19 %, OS 66 %. Mens den 5-årige RI på 53,8 % var til stede hos 31 % af disse ikke-CR-individer, havde gruppen som helhed kun en RI-rate på 21,4 %. I et multicenter, prospektiv forskning, der involverede AML og MDS, fandt Yoshimitsu Shimomura et al. 10 evaluerede allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation for hæmatologiske neoplasmer forbehandlet med Flu/Bu4/Mel og Flu/Bu4 regimer. Tilbøjelighedsscore var den primære faktor, der matchede de to patientgrupper. Det 5-årige OS var højere i Flu/Bu4/Mel-gruppen sammenlignet med Flu/Bu4-gruppen (32,4 % vs. 30,1 %, log-rank P = 0,019), og der var ingen signifikant forskel mellem de to grupper med hensyn til ikke-tilbagevendende dødsfald. Derudover var den 5-årige recidivrate og den recidivassocierede dødelighed signifikant lavere i Flu/Bu4-gruppen end i Flu/Bu4-gruppen.

Baseret på tidligere forskning ser FLU-BU-MEL-regimet ud til at være anvendeligt til behandling af AML/MDS. Det kan også sænke frekvensen af ​​tilbagefald efter allo-HSCT ved at give en mere potent antitumoreffekt og bedre implantation, mens den behandlingsrelaterede dødsrate generelt er inden for et acceptabelt interval og kan endda øge patientens overlevelse. For at opnå dette foreslås et enkelt-arm, åbent, enkelt-center fase II klinisk studie. Dens formål er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​FLU-BU-MEL forbehandlingsregimet til behandling af MDS i den ubehandlede højrisikogruppe, samt at tjene som grundlag for et fremtidigt randomiseret, kontrolleret forsøg.