乳児における経腸 NAC の忍容性

胆道閉鎖症（BA）は、胆汁の流れの障害を特徴とする新生児肝疾患であり、小児肝移植の最も一般的な適応症です。 （Squires et al.、2014）肝移植以外で唯一確認されている治療選択肢は、葛西門脈腸瘻造設術（KP）です。 （Bezerra et al.、2018）この外科手術は、胆汁の流れを回復するために腸を肝臓に直接接続します。 KP の目標は、胆汁の流れを回復し、胆汁貯留を減少させることにより、病気の進行を遅らせることです。 術後最初の 3 ～ 6 か月以内に胆汁の流れが回復すると、より良い臨床転帰が得られます。 (Shneider et al., 2016) 残念なことに、KP の 3 分の 1 は病気の進行を遅らせるのに十分な胆汁の流れを達成できておらず、残りの 3 分の 1 はまったく胆汁の流れを達成していないため、この処置の成功はかなりばらつきがあります。 (Karrer et al., 1996) これらの患者は引き続き肝移植を必要とし、1 歳未満の乳児肝移植の 60%、小児肝移植全体の 30% が BA のために行われています。 (Squires et al., 2014、Sundaram et al., 2017) KP に対する補助医療療法の欠如は、現在の小児肝臓病学の分野における大きなギャップです。

NACはグルタチオンの前駆体であるため、NACはBAに対する魅力的な治療法となる可能性があります。 グルタチオンは、胆汁の流れの低下、酸化的損傷、炎症など、胆道閉鎖症の問題となる病態生理の多くに対処します。 （Luo et al., 2019）前臨床研究では、NAC療法の形態でのグルタチオンが、胆汁うっ滞および胆道閉鎖症のさまざまなげっ歯類モデルにおいて肝臓の組織学を改善することが示されていることが実証されています。 (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) Luo et al.による最近の研究では、胆道閉鎖症のロタウイルス誘発マウスモデルプラセボまたは 150 mg/kg/日の NAC として生理食塩水を注射しました。(Luo et al., 2019) NAC を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスと比較して、より良い体重増加、肝臓損傷の減少、および生存率の改善を示しました。 （Luo et al., 2019）肝生検により、プラセボを投与されたRRV誘導性BAマウスと比較した場合、NACを投与されたRRV誘導性BAマウス（RRV+NAC、右の2つのパネル）では炎症、上皮傷害、門脈炎の減少が示された生理食塩水注射 (RRV+PBS; 中央の 2 つのパネル) (Luo) et al., 2019) これらの結果は、おそらく胆汁の滞留によって引き起こされる酸化損傷を防ぐことによって、グルタチオンが炎症と線維症を軽減する可能性があるという考えを裏付けています。

Luoらはまた、グルタチオン代謝の調節に関連する遺伝子が上方制御されている胆汁うっ滞性乳児の2歳生存率が改善されたことを実証した臨床データを報告し、グルタチオンが胆汁うっ滞性乳児の転帰を改善できるという仮説をさらに裏付けるものとなった。(Luo) et al., 2019) 診断時に胆道閉鎖症患者の肝臓から採取された遺伝子群のリストがあり、これらの遺伝子群は、2 歳時に本来の肝臓での生存率の向上を示した患者で上方制御されていることが発見されました。(Luo et al. ., 2019) 注目すべきことに、自然肝臓での生存率が向上した患者では、グルタチオン代謝、グルタチオン生合成、およびグルタチオン結合の遺伝子がすべて上方制御されていました。 これは、グルタチオンの増加が BA 患者の生存期間の改善と関連していることを示唆しています。

NAC 療法の重要な利点は、絨毛膜羊膜炎のリスクが高いなど、他の疾患を患っている早産児と正期産児の両方において安全であることが示されていることです。(ジェンキンス) et al., 2016、Wiest et al., 2014) 長期間の静脈内 (IV) NAC 療法は、親の完全栄養に続発する胆汁うっ滞など、他の肝臓疾患を患っている乳児にも安全であることが証明されています。(Mageret) al., 2008) さらに、非アセトアミノフェン誘発性肝不全の乳児および小児に、この研究で提案されているのと同様の用量で NAC が IV 投与されましたが、治療群と対照群の間で有害事象の発生率に有意差はありませんでした。 (Kortsalioudaki 他、2008、Squires 他、2013)

NACはKP後の有望な治療薬であり、これまでの複数の研究で安全性が証明されているが、BAにおけるNACを調査したこれまでの唯一の研究ではIV製剤が使用されている（研究はテキサス小児病院で実施され、データ分析中）。テシエ et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) 乳児の場合、点滴製剤は論理的な選択ですKP 後すぐに腸を休め、点滴アクセスが可能な状態で入院を続けます。 しかし、静脈アクセスを留置した状態で患者を自宅に退院させることは、末梢に挿入された中心カテーテルの最大 30% が少なくとも 1 つの合併症を抱えており、かなりの感染リスクをもたらします。(バリア) et al., 2012) 自宅退院前に経口 NAC に移行すると、留置静脈アクセスによる潜在的な影響なしに治療期間を長くすることができますが、経口 NAC には硫黄のような不快な味があります。(Atkuri) 他、2007)

経口 NAC の不快な味に対処するために、我々は、経口投与の直前に少量のアップルソースに混合する、典型的な NAC 溶液と比較して硫黄の風味と臭気が少ない新しい粉末 NAC を利用する予定です。 この薬物投与方法は、生後 1 週間ほどの嚢胞性線維症の乳児に膵臓酵素を投与するために頻繁に利用されます。(AbbVie、2017) さらに、この研究の目標は、経口 NAC が比較的小さな子供に安全に投与できるかどうかを判断することです。生後 4 ～ 6 か月頃にピューレを食べ始める BA の乳児では、窒息や誤嚥のリスクがベースラインを超えてはなりません。

これらの乳児は、発熱、胆管炎の懸念、肝移植の迅速評価などの他の症状のために入院した場合、2～4日間の研究のために捕獲される。 このような入院は頻繁にあり、乳児は通常安定しており、集中治療室での治療を必要としません。 BA の乳児は通常、最初は臨床的に非常に安定しており、生後 1 年間は合成肝機能と全体的な健康状態がゆっくりと低下するため、研究対象となるほとんどの乳児は比較的健康であり、研究対象としてアプローチされた時点で口から食べることができます。 。 これにより、窒息や誤嚥の危険性も高まります。

この試験の最終目標は、外来環境で比較的健康なBA児を対象としたNACの長期有効性試験を提案し実施する前に、胆道閉鎖症の乳児が経口NACに耐えられることを実証することである。

我々は、乳児がこの新しい経口 NAC 投与に耐えるのではないかという仮説を立てています。 この仮説を検証するために、2 部構成の研究を実行します。 最初の部分では、アップルソースが投与され、その忍容性が評価されます。 第 2 部では、アップルソースに耐性のある乳児のみが、2 日間で合計 4 回までの経口アップルソースと NAC 薬の投与を受けます。 主要転帰は、アップルソースと NAC を摂取している乳児のみを対象として、嘔吐（ミルク/粉ミルク、薬剤、または液体を含む胃内容物の強制的な経口排出として定義される）のない総投与回数に基づいて測定されます。 副次的結果は、アップルソースまたはアップルソースと NAC を摂取したときの乳児の表情を、ウルソデオキシコール酸や脂溶性ビタミンなど、胆汁うっ滞性乳児に日常的に投与される他の薬を服用したときの表情と比較したものです。 他の副次的転帰は、アップルソースおよびアップルソースと NAC の投与中に発生する有害事象です。 この研究では、ベイズ最適間隔 (BOIN) デザインが採用されています。このデザインは、当初、第 1 相腫瘍学試験用に開発され、小さなサンプルサイズで最大耐用量を特定する確率が高くなります。(元) 他、2016)