Tolerabilidade do NAC enteral em bebês

A atresia biliar (AB), uma doença hepática neonatal caracterizada por comprometimento do fluxo biliar, é a indicação mais comum para transplante hepático pediátrico. (Squires et al., 2014) A única opção de tratamento identificada além do transplante de fígado é a portoenterostomia de Kasai (KP). (Bezerra et al., 2018) Este procedimento cirúrgico conecta diretamente o intestino ao fígado na tentativa de restaurar o fluxo biliar. Ao restaurar o fluxo biliar e diminuir a retenção biliar, o objetivo do KP é retardar a progressão da doença. O fluxo biliar restaurado nos primeiros 3-6 meses de pós-operatório está associado a melhores resultados clínicos. (Shneider et al., 2016) Infelizmente, o sucesso do procedimento é bastante variável, com um terço dos KPs nunca atingindo fluxo biliar suficiente para retardar a progressão da doença e o terço restante nunca atingindo qualquer fluxo biliar. (Karrer et al., 1996) Esses pacientes necessitam de transplante de fígado, com 60% dos transplantes de fígado em bebês <1 ano de idade e 30% de todos os transplantes de fígado pediátricos sendo realizados para BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) A falta de terapias médicas adjuvantes para KP é uma grande lacuna no campo atual da hepatologia pediátrica.

O NAC é uma terapia potencial atraente para BA, porque o NAC é o precursor da glutationa. A glutationa, por sua vez, aborda grande parte da fisiopatologia problemática da atresia biliar, incluindo fluxo biliar deficiente, dano oxidativo e inflamação. (Luo et al., 2019) Estudos pré-clínicos demonstraram que a glutationa na forma de terapia com NAC demonstrou melhorar a histologia do fígado em vários modelos de roedores com colestase e atresia biliar. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) Em um estudo recente de Luo et al., modelos de atresia biliar induzidos por rotavírus foram injetados com solução salina para placebo ou 150 mg/kg/dia de NAC. (Luo et al., 2019) Os ratos que receberam NAC demonstraram melhor ganho de peso, diminuição da lesão hepática e melhor sobrevivência quando comparados aos ratos que receberam solução salina. (Luo et al., 2019) Biópsias hepáticas demonstram diminuição da inflamação, lesão epitelial e inflamação portal nos camundongos BA induzidos por RRV que receberam NAC (RRV+NAC; dois painéis à direita) quando comparados aos camundongos BA induzidos por RRV que receberam placebo injeções salinas (RRV+PBS; dois painéis do meio).(Luo et al., 2019) Esses resultados apoiam a noção de que a glutationa pode reduzir a inflamação e a fibrose, talvez prevenindo o dano oxidativo causado pela retenção de bile.

Luo et al também relataram dados clínicos que demonstraram que bebês colestáticos com regulação positiva de genes relacionados à regulação do metabolismo da glutationa melhoraram as taxas de sobrevivência aos dois anos de idade, dando mais apoio à hipótese de que a glutationa pode melhorar os resultados em bebês colestáticos. et al., 2019) Há uma lista de grupos de genes de fígados de pacientes com atresia biliar no momento do diagnóstico que foram descobertos como regulados positivamente em pacientes que demonstraram melhor sobrevida com seu fígado nativo aos dois anos de idade. ., 2019) Notavelmente, os genes para o metabolismo da glutationa, a biossíntese da glutationa e a conjugação da glutationa foram todos regulados positivamente nos pacientes com melhor sobrevida com seu fígado nativo. Isto sugere que o aumento da glutationa está associado à melhoria da sobrevida em pacientes com AB.

Uma vantagem importante da terapia NAC é que ela demonstrou ser segura tanto em bebês prematuros quanto a termo com outras condições, como risco aumentado de corioamnionite.(Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) A terapia prolongada com NAC intravenoso (IV) também demonstrou ser segura em bebês com outras doenças hepáticas, como colestase secundária à nutrição parental total. al., 2008) Além disso, NAC IV foi administrado a bebês e crianças com insuficiência hepática não induzida por paracetamol em doses semelhantes às propostas neste estudo e não houve diferença significativa nas taxas de eventos adversos entre os grupos de tratamento e controle. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Embora o NAC seja um agente terapêutico promissor pós-KP que demonstrou ser seguro em vários estudos anteriores, o único estudo até o momento que investigou o NAC na BA utilizou uma formulação intravenosa (estudo realizado no Texas Children's Hospital, análise de dados em andamento).( Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) Uma formulação IV é a escolha lógica quando os bebês estão em repouso intestinal imediatamente após o KP e permanecem hospitalizados com acesso intravenoso. No entanto, dar alta a um paciente para casa com acesso venoso permanente representa um risco substancial de infecção, com até 30% dos cateteres centrais inseridos perifericamente apresentando pelo menos uma complicação. et al., 2012) A transição para o NAC oral antes da alta para casa permitiria uma duração mais longa da terapia sem as consequências potenciais do acesso venoso permanente, no entanto, o NAC oral tem um sabor desagradável e sulfúrico. e outros, 2007)

Para lidar com o sabor desagradável do NAC oral, planejamos utilizar o novo NAC em pó - que tem sabor e odor menos sulfúrico quando comparado à solução típica de NAC - misturado em uma pequena quantidade de compota de maçã imediatamente antes da administração oral. Este método de administração de medicamentos é frequentemente utilizado para administrar enzimas pancreáticas a bebês com fibrose cística a partir de uma semana de idade. (AbbVie, 2017) Além disso, como o objetivo deste estudo é determinar se o NAC oral pode ser administrado com segurança a relativamente bem, em bebês com AB que começarão a fazer purês por volta dos 4-6 meses de idade, o risco de asfixia e aspiração não deve ser maior do que o valor basal.

Esses bebês serão capturados para o estudo de 2 a 4 dias quando internados no hospital por outras indicações, como febre, preocupação com colangite ou avaliação acelerada de transplante de fígado. Essas hospitalizações são frequentes e os bebês geralmente estão estáveis ​​e não necessitam de cuidados em unidade de terapia intensiva. Como os bebês com BA são inicialmente muito estáveis ​​clinicamente, com um declínio lento na função hepática sintética e na saúde geral durante o primeiro ano de vida, a maioria dos bebês elegíveis para inclusão no estudo serão relativamente saudáveis ​​e comerão por via oral no momento de serem abordados para inclusão no estudo . Isto também eliminará qualquer risco aumentado de asfixia ou aspiração.

O objetivo final deste ensaio é demonstrar que bebês com atresia biliar são capazes de tolerar NAC oral antes de propor e conduzir um ensaio de eficácia prolongada de NAC em bebês relativamente bem com AB em ambiente ambulatorial.

Nossa hipótese é que os bebês tolerarão esta nova administração de NAC oral. Para testar esta hipótese, realizaremos um estudo em duas partes. Na primeira parte será administrado purê de maçã e avaliada sua tolerabilidade. Na segunda parte, apenas os bebês que toleraram a compota de maçã receberão até quatro doses totais de compota de maçã oral mais medicação NAC ao longo de dois dias. O resultado primário será medido apenas em bebês que tomam compota de maçã mais NAC e com base no número total de doses sem vômito (definido como expulsão oral forçada de qualquer leite/fórmula, medicamento ou conteúdo gástrico contendo líquido). Os resultados secundários são as expressões faciais dos bebês ao tomar compota de maçã ou compota de maçã mais NAC em comparação com sua expressão facial ao tomar outros medicamentos administrados rotineiramente a bebês colestáticos, como ácido ursodesoxicólico e vitaminas lipossolúveis. Outros resultados secundários são eventos adversos que ocorrem durante a administração de compota de maçã e compota de maçã mais NAC. Este estudo emprega o desenho Bayesian Optimal Interval (BOIN), que foi inicialmente desenvolvido para ensaios oncológicos de fase 1 e permite uma maior probabilidade de identificar a dose máxima tolerada com um tamanho de amostra pequeno.(Yuan e outros, 2016)