Enteraalisen NAC:n siedettävyys imeväisille

Biliaarinen atresia (BA), vastasyntyneen maksasairaus, jolle on ominaista heikentynyt sapen virtaus, on yleisin lasten maksansiirron indikaatio. (Squires et al., 2014) Ainoa tunnistettu hoitovaihtoehto maksansiirron lisäksi on Kasai-portoenterostomia (KP). (Bezerra et al., 2018) Tämä kirurginen toimenpide yhdistää suolet suoraan maksaan yrittääkseen palauttaa sapen virtauksen. Palauttamalla sapen virtausta ja vähentämällä sappiretentiota KP:n tavoitteena on hidastaa taudin etenemistä. Palautunut sapen virtaus ensimmäisten 3-6 kuukauden aikana leikkauksen jälkeen liittyy parempiin kliinisiin tuloksiin. (Shneider et al., 2016) Valitettavasti toimenpiteen onnistuminen on melko vaihtelevaa, sillä yksi kolmasosa KP:istä ei koskaan saavuta riittävää sapen virtausta taudin etenemisen hidastamiseksi ja loput kolmasosa ei koskaan saavuta sapen virtausta. (Karrer et ai., 1996) Nämä potilaat tarvitsevat edelleen maksansiirtoa, ja 60 % maksansiirroista alle 1-vuotiaille imeväisille ja 30 % kaikista lasten maksansiirroista tehdään BA:n vuoksi. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) KP:n adjuvanttihoitojen puute on suuri puute nykyisellä lasten hepatologian alalla.

NAC on houkutteleva potentiaalinen hoito BA:lle, koska NAC on glutationin esiaste. Glutationi puolestaan ​​ratkaisee suuren osan ongelmallisesta patofysiologiasta sapen atresiassa, mukaan lukien huono sappivirtaus, oksidatiiviset vauriot ja tulehdus. (Luo et al., 2019) Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että glutationin NAC-hoidon muodossa olevan glutationin on osoitettu parantavan maksan histologiaa erilaisissa kolestaasi- ja sapenatresian jyrsijämalleissa. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et ai., 2012, Tahan et ai., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) Luo et al.:n tuoreessa tutkimuksessa rotaviruksen aiheuttamia sapen atresian hiirimalleja injektoitiin suolaliuosta lumelääkettä varten tai 150 mg/kg/vrk NAC:ta. (Luo et al., 2019) NAC:ta saaneiden hiirten painonnousu oli parempi, maksavauriot vähentyneet ja eloonjääminen parantunut verrattuna hiiriin, jotka saivat suolaliuosta. (Luo et al., 2019) Maksakoepalat osoittavat vähentyneen tulehduksen, epiteelivaurion ja porttitulehduksen RRV-indusoiduilla BA-hiirillä, jotka saivat NAC:ta (RRV+NAC; kaksi oikeaa paneelia) verrattuna RRV-indusoituihin BA-hiiriin, jotka saivat lumelääkettä suolaliuosruiskeet (RRV+PBS; kaksi keskimmäistä paneelia). (Luo et al., 2019) Nämä tulokset tukevat käsitystä, että glutationi voi vähentää tulehdusta ja fibroosia, ehkäpä ehkäisemällä pidättyneen sapen aiheuttamia oksidatiivisia vaurioita.

Luo et al raportoivat myös kliinisistä tiedoista, jotka osoittivat, että kolestaattisilla imeväisillä, joiden geenit säätelevät glutationin aineenvaihduntaa, oli parantunut eloonjäämisaste kahden vuoden iässä, mikä tukee edelleen hypoteesia, että glutationi voi parantaa tuloksia kolestaattisilla imeväisillä. (Luo) et al., 2019) On olemassa luettelo geeniryhmistä, jotka ovat peräisin potilaiden, joilla oli biliaariatresiaa diagnoosihetkellä, maksan geeniryhmistä, joiden todettiin olevan voimistuneita potilailla, jotka osoittivat parantuneen eloonjäämisen alkuperäisen maksansa kanssa kahden vuoden iässä. (Luo et al. ., 2019) Erityisesti glutationin aineenvaihdunnan, glutationin biosynteesin ja glutationin konjugaation geenit olivat kaikki säädelty ylöspäin potilailla, joiden eloonjääminen oli parantunut alkuperäisen maksansa kanssa. Tämä viittaa siihen, että lisääntynyt glutationi liittyy parantuneeseen eloonjäämiseen potilailla, joilla on BA.

Tärkeä NAC-hoidon etu on, että sen on osoitettu olevan turvallinen sekä keskosilla että aikaisin syntyneillä vauvoilla, joilla on muita sairauksia, kuten lisääntynyt korioamnioniitin riski. (Jenkins) et al., 2016, Wiest et al., 2014) Pitkittyneen suonensisäisen (IV) NAC-hoidon on myös osoitettu olevan turvallinen vauvoilla, joilla on muita maksasairauksia, kuten vanhempien kokonaisravitsemuksesta johtuva kolestaasi. (Mageret) al., 2008) Lisäksi IV NAC:ta annettiin imeväisille ja lapsille, joilla oli asetaminofeenin aiheuttama maksan vajaatoiminta samanlaisina annoksina kuin tässä tutkimuksessa ehdotettiin, eikä haittatapahtumien määrässä ollut merkittävää eroa hoito- ja kontrolliryhmien välillä. (Kortsalioudaki ym., 2008, Squires ym., 2013)

Vaikka NAC on lupaava terapeuttinen aine KP:n jälkeen, jonka on osoitettu olevan turvallinen useissa aikaisemmissa tutkimuksissa, tähän mennessä ainoassa tutkimuksessa, jossa tutkittiin NAC:ta BA:ssa, käytettiin IV-formulaatiota (tutkimus suoritettu Texasin lastensairaalassa, data-analyysi käynnissä). Tessier et ai., 2019, Jenkins ym., 2016, Wiest ym., 2014, Mager et ai., 2008, Kortsalioudaki ym., 2008, Squires et al., 2013) IV-formulaatio on looginen valinta pikkulapsille ovat suolen tauolla välittömästi KP:n jälkeen ja pysyvät sairaalahoidossa suonensisäisesti. Potilaan kotiuttaminen, jossa on pysyvä laskimoyhteys, aiheuttaa kuitenkin huomattavan infektioriskin, sillä jopa 30 %:lla perifeerisesti asetetuista keskuskatetreista on vähintään yksi komplikaatio. et al., 2012) Suun kautta otettavaan NAC:iin siirtyminen ennen kotiinlähtöä mahdollistaisi pidemmän hoidon keston ilman mahdollisia seurauksia laskimonsisäisestä pääsystä, mutta suun kautta otettavalla NAC:lla on rikkimainen, epämiellyttävä maku. (Atkuri) et al., 2007)

Oraalisen NAC:n epämiellyttävän maun korjaamiseksi aiomme käyttää uutta jauhettua NAC:ta - jolla on vähemmän rikkipitoista makua ja hajua verrattuna tyypilliseen NAC-liuokseen - sekoitettuna pieneen määrään omenasosetta juuri ennen oraalista antoa. Tätä lääkkeenantomenetelmää käytetään usein haimaentsyymien antamiseen vauvoille, joilla on kystinen fibroosi jo viikon ikäisillä. (AbbVie, 2017) Lisäksi, koska tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, voidaanko suun kautta annettavaa NAC:ta antaa turvallisesti suhteellisesti BA-vauvoille, jotka aloittavat soseet noin 4-6 kuukauden iässä, tukehtumis- ja aspiraatioriski ei saa olla suurempi kuin lähtötaso.

Nämä vauvat otetaan kiinni 2–4 päivän tutkimukseen, kun he joutuvat sairaalaan muiden oireiden vuoksi, kuten kuumeen, huolen kolangiitista tai nopeutetun maksansiirron arvioinnin vuoksi. Nämä sairaalahoidot ovat yleisiä, ja vauvat ovat tyypillisesti vakaita eivätkä vaadi tehohoitoa. Koska BA:ta sairastavat imeväiset ovat tyypillisesti aluksi kliinisesti erittäin vakaita ja synteettisen maksan toiminta ja yleinen terveydentila heikkenevät hitaasti ensimmäisen elinvuoden aikana, useimmat tutkimukseen osallistuvat vauvat ovat suhteellisen terveitä ja syövät suun kautta, kun heitä lähestytään tutkimukseen osallistumista varten. . Tämä eliminoi myös lisääntyneen tukehtumis- tai aspiraatioriskin.

Tämän tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena on osoittaa, että vauvat, joilla on biliaariatresia, pystyvät sietämään suun kautta otettavaa NAC:ta ennen kuin ehdotetaan ja suoritetaan pitkäkestoinen NAC:n tehokkuuskoe suhteellisen hyvinvoivilla vauvoilla, joilla on BA:ta avohoidossa.

Oletamme, että lapset sietävät tätä uutta suun kautta annettavaa NAC:ta. Tämän hypoteesin testaamiseksi teemme kaksiosaisen tutkimuksen. Ensimmäisessä osassa annetaan omenasosetta ja arvioidaan sen siedettävyys. Toisessa osassa vain omenasosetta sietäneet lapset saavat enintään neljä kokonaisannosta oraalista omenasosetta sekä NAC-lääkitystä kahden päivän aikana. Ensisijainen tulos mitataan vain imeväisillä, jotka ottavat omenasosetta ja NAC:ta, ja perustuvat annosten kokonaismäärään ilman oksentamista (määritelty maidon/maidonkorvikkeen, lääkkeen tai nestettä sisältävän mahan sisällön voimakkaaksi poistamiseksi suun kautta). Toissijaisia ​​seurauksia ovat imeväisten kasvojen ilmeet omenasosetta tai omenasosetta sekä NAC:ia otettaessa verrattuna heidän ilmeisiinsä, kun he ottavat muita kolestaattisille vauvoille rutiininomaisesti annettuja lääkkeitä, kuten ursodeoksikoolihappoa ja rasvaliukoisia vitamiineja. Muita toissijaisia ​​seurauksia ovat haittatapahtumat, joita esiintyy omenasoseen ja omenasoseen sekä NAC:n antamisen aikana. Tässä tutkimuksessa käytetään Bayesin Optimal Interval (BOIN) -mallia, joka kehitettiin alun perin 1. vaiheen onkologiatutkimuksia varten ja mahdollistaa suuremman todennäköisyyden tunnistaa suurin siedetty annos pienellä otoskoolla. et al., 2016)