Tollerabilità della NAC enterale nei neonati

L’atresia biliare (BA), una malattia epatica neonatale caratterizzata da un flusso biliare alterato, è l’indicazione più comune al trapianto di fegato pediatrico. (Squires et al., 2014) L'unica opzione terapeutica identificata oltre al trapianto di fegato è la portoenterostomia di Kasai (KP). (Bezerra et al., 2018) Questa procedura chirurgica collega direttamente l'intestino al fegato nel tentativo di ripristinare il flusso biliare. Ripristinando il flusso biliare e diminuendo la ritenzione biliare, l'obiettivo del KP è rallentare la progressione della malattia. Il ripristino del flusso biliare entro i primi 3-6 mesi postoperatori è associato a risultati clinici migliori. (Shneider et al., 2016) Sfortunatamente il successo della procedura è piuttosto variabile: un terzo dei KP non raggiunge mai un flusso biliare sufficiente a rallentare la progressione della malattia e il restante terzo non raggiunge mai alcun flusso biliare. (Karrer et al., 1996) Questi pazienti necessitano di trapianto di fegato: il 60% dei trapianti di fegato nei neonati <1 anno di età e il 30% di tutti i trapianti di fegato pediatrici vengono eseguiti per BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) La mancanza di terapie mediche adiuvanti per la KP rappresenta una grave lacuna nell’attuale campo dell’epatologia pediatrica.

La NAC è una potenziale terapia interessante per la BA, perché la NAC è il precursore del glutatione. Il glutatione a sua volta affronta gran parte dei problemi patofisiologici dell’atresia biliare, tra cui lo scarso flusso biliare, il danno ossidativo e l’infiammazione. (Luo et al., 2019) Studi preclinici hanno dimostrato che il glutatione sotto forma di terapia con NAC ha dimostrato di migliorare l'istologia epatica in vari modelli di roditori di colestasi e atresia biliare. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) In un recente studio di Luo et al, modelli murini di atresia biliare indotti da rotavirus sono stati iniettati con soluzione salina per placebo o 150 mg/kg/giorno di NAC. (Luo et al., 2019) I topi che hanno ricevuto NAC hanno dimostrato un migliore aumento di peso, una diminuzione del danno epatico e una migliore sopravvivenza rispetto ai topi che hanno ricevuto soluzione salina. (Luo et al., 2019) Le biopsie epatiche dimostrano una diminuzione dell'infiammazione, del danno epiteliale e dell'infiammazione portale nei topi BA indotti da RRV che hanno ricevuto NAC (RRV+NAC; due pannelli a destra) rispetto ai topi BA indotti da RRV che hanno ricevuto placebo iniezioni saline (RRV+PBS; due pannelli centrali).(Luo et al., 2019) Questi risultati supportano l’idea che il glutatione possa ridurre l’infiammazione e la fibrosi, forse prevenendo il danno ossidativo causato dalla bile trattenuta.

Luo et al hanno anche riportato dati clinici che dimostravano che i neonati colestatici con sovraregolazione dei geni legati alla regolazione del metabolismo del glutatione avevano migliorato i tassi di sopravvivenza a due anni di età, fornendo ulteriore supporto all'ipotesi che il glutatione possa migliorare i risultati nei neonati colestatici.(Luo et al., 2019) Esiste un elenco di gruppi di geni provenienti da fegati di pazienti con atresia biliare al momento della diagnosi che si è scoperto essere sovraregolati in pazienti che hanno dimostrato una migliore sopravvivenza con il loro fegato nativo a due anni di età. (Luo et al. ., 2019) In particolare, i geni per il metabolismo del glutatione, la biosintesi del glutatione e la coniugazione del glutatione erano tutti sovraregolati nei pazienti con migliore sopravvivenza con il loro fegato nativo. Ciò suggerisce che un aumento del glutatione è associato a un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con BA.

Un importante vantaggio della terapia NAC è che si è dimostrato sicuro sia nei neonati pretermine che in quelli a termine con altre condizioni come un aumento del rischio di corioamnionite. (Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) La terapia NAC endovenosa prolungata (IV) ha dimostrato di essere sicura anche nei neonati con altre patologie epatiche come la colestasi secondaria alla nutrizione totale dei genitori.(Mageret al., 2008) Inoltre, la NAC IV è stata somministrata a neonati e bambini con insufficienza epatica non indotta da paracetamolo in dosi simili a quelle proposte in questo studio e non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nei tassi di eventi avversi tra il gruppo di trattamento e quello di controllo. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Sebbene la NAC sia un promettente agente terapeutico post-KP che si è dimostrato sicuro in numerosi studi precedenti, l'unico studio fino ad oggi che ha analizzato la NAC in BA ha utilizzato una formulazione IV (studio eseguito presso il Texas Children's Hospital, analisi dei dati in corso).( Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) Una formulazione IV è la scelta logica quando i neonati sono in riposo intestinale immediatamente dopo il KP e rimangono ricoverati in ospedale con accesso IV. Tuttavia, la dimissione di un paziente a domicilio con accesso venoso permanente comporta un rischio sostanziale di infezione, poiché fino al 30% dei cateteri centrali inseriti perifericamente presentano almeno una complicazione. (Barriera et al., 2012) Il passaggio alla NAC orale prima della dimissione a casa consentirebbe una durata più lunga della terapia senza le potenziali conseguenze dell'accesso venoso a permanenza, tuttavia la NAC orale ha un sapore solforico e sgradevole.(Atkuri et al., 2007)

Per affrontare il gusto sgradevole della NAC orale, prevediamo di utilizzare la nuova NAC in polvere - che ha un sapore e un odore meno solforico rispetto alla tipica soluzione NAC - mescolata in una piccola quantità di salsa di mele appena prima della somministrazione orale. Questo metodo di somministrazione dei farmaci viene spesso utilizzato per somministrare enzimi pancreatici a neonati affetti da fibrosi cistica di appena una settimana di età. (AbbVie, 2017). Inoltre, poiché l'obiettivo di questo studio è determinare se la NAC orale può essere somministrata in modo sicuro a bambini relativamente piccoli. beh, per i neonati con BA che inizieranno a mangiare le puree intorno ai 4-6 mesi di età, il rischio di soffocamento e aspirazione non dovrebbe essere superiore al valore basale.

Questi bambini verranno catturati per lo studio di 2-4 giorni quando ricoverati in ospedale per altre indicazioni come febbre, preoccupazione per colangite o valutazione accelerata del trapianto di fegato. Questi ricoveri sono frequenti e i neonati in genere sono stabili e non richiedono cure in unità di terapia intensiva. Poiché i neonati affetti da BA sono tipicamente inizialmente molto stabili dal punto di vista clinico, con un lento declino della funzionalità epatica sintetica e della salute generale durante il primo anno di vita, la maggior parte dei neonati idonei per l'inclusione nello studio sarà relativamente sano e mangerà per via orale al momento dell'inclusione nello studio. . Ciò eliminerà anche qualsiasi aumento del rischio di soffocamento o aspirazione.

L'obiettivo finale di questo studio è dimostrare che i neonati con atresia biliare sono in grado di tollerare la NAC orale prima di proporre e condurre uno studio di efficacia prolungata della NAC in neonati relativamente sani con BA in ambiente ambulatoriale.

Ipotizziamo che i bambini tollereranno questa nuova somministrazione di NAC orale. Per verificare questa ipotesi, eseguiremo uno studio in due parti. Nella prima parte verrà somministrata la salsa di mele e ne verrà valutata la tollerabilità. Nella seconda parte, solo i bambini che hanno tollerato la salsa di mele riceveranno fino a quattro dosi totali di salsa di mele per via orale più farmaci NAC nel corso di due giorni. L'esito primario sarà misurato solo nei neonati che assumono salsa di mele più NAC e in base al numero totale di dosi senza vomito (definito come espulsione orale forzata di qualsiasi latte/formula, farmaco o contenuto gastrico contenente liquido). Gli esiti secondari sono le espressioni facciali dei bambini quando assumono salsa di mele o salsa di mele più NAC rispetto alla loro espressione facciale quando assumono altri farmaci somministrati abitualmente ai bambini colestatici, come l'acido ursodesossicolico e le vitamine liposolubili. Altri esiti secondari sono eventi avversi che si verificano durante la somministrazione di salsa di mele e salsa di mele più NAC. Questo studio utilizza il disegno Bayesian Optimal Interval (BOIN), che è stato inizialmente sviluppato per studi oncologici di fase 1 e consente una maggiore probabilità di identificare la dose massima tollerata con una dimensione del campione ridotta. (Yuan et al., 2016)