Tolerancja dojelitowego NAC u niemowląt

Zarośnięcie dróg żółciowych (BA), choroba wątroby noworodków charakteryzująca się upośledzonym przepływem żółci, jest najczęstszym wskazaniem do przeszczepienia wątroby u dzieci. (Squires i in., 2014) Jedyną zidentyfikowaną opcją leczenia inną niż przeszczep wątroby jest portoenterostomia Kasai (KP). (Bezerra i in., 2018) Ten zabieg chirurgiczny bezpośrednio łączy jelita z wątrobą, próbując przywrócić przepływ żółci. Przywracając przepływ żółci i zmniejszając zatrzymywanie żółci, celem KP jest spowolnienie postępu choroby. Przywrócenie przepływu żółci w ciągu pierwszych 3–6 miesięcy po operacji wiąże się z lepszymi wynikami klinicznymi. (Shneider i in., 2016) Niestety skuteczność zabiegu jest dość zmienna – jedna trzecia pacjentów z KP nigdy nie osiąga wystarczającego przepływu żółci, aby spowolnić postęp choroby, a pozostała jedna trzecia nigdy nie osiąga żadnego przepływu żółci. (Karrer i in., 1996) Ci pacjenci w dalszym ciągu wymagali przeszczepienia wątroby, przy czym 60% przeszczepów wątroby u niemowląt w wieku poniżej 1 roku i 30% wszystkich przeszczepów wątroby u dzieci wykonywanych jest z powodu BA. (Squires i in., 2014, Sundaram i in., 2017) Brak uzupełniających terapii medycznych w przypadku KP stanowi główną lukę w obecnej dziedzinie hepatologii dziecięcej.

NAC jest atrakcyjną potencjalną terapią dla BA, ponieważ NAC jest prekursorem glutationu. Glutation z kolei rozwiązuje wiele problematycznych patofizjologii związanych z atrezją dróg żółciowych, w tym słabym przepływem żółci, uszkodzeniami oksydacyjnymi i stanami zapalnymi. (Luo i in., 2019) Badania przedkliniczne wykazały, że wykazano, że glutation w postaci terapii NAC poprawia histologię wątroby w różnych modelach cholestazy i atrezji dróg żółciowych u gryzoni. (Luo i in., 2019, Galicia-Moreno i in., 2012, Tahan i in., 2007, Galicia-Moreno i in., 2009) W niedawnym badaniu przeprowadzonym przez Luo i wsp., mysie modele atrezji dróg żółciowych wywołane rotawirusem wstrzyknięto im sól fizjologiczną zamiast placebo lub 150 mg/kg/dzień NAC. (Luo i in., 2019). Myszy, które otrzymały NAC, wykazywały większy przyrost masy ciała, mniejsze uszkodzenie wątroby i lepsze przeżycie w porównaniu z myszami, które otrzymywały sól fizjologiczną. (Luo i in., 2019) Biopsje wątroby wykazują zmniejszony stan zapalny, uszkodzenie nabłonka i zapalenie wrotne u myszy BA indukowanych RRV, które otrzymały NAC (RRV+NAC; prawe dwa panele) w porównaniu z myszami BA indukowanymi RRV, które otrzymały placebo zastrzyki soli fizjologicznej (RRV+PBS; dwa środkowe panele).(Luo i in., 2019) Wyniki te potwierdzają pogląd, że glutation może zmniejszać stan zapalny i zwłóknienie, być może poprzez zapobieganie uszkodzeniom oksydacyjnym powodowanym przez zatrzymaną żółć.

Luo i wsp. podali także dane kliniczne, które wykazały, że u niemowląt z cholestazą, u których występuje zwiększona ekspresja genów związanych z regulacją metabolizmu glutationu, zaobserwowano poprawę wskaźników przeżycia w wieku dwóch lat, co stanowi dalsze potwierdzenie hipotezy, że glutation może poprawić wyniki u niemowląt z cholestazą.(Luo i wsp. i in., 2019) Istnieje lista grup genów z wątrób pacjentów z atrezją dróg żółciowych w momencie rozpoznania, których ekspresję stwierdzono w górę u pacjentów, którzy w wieku dwóch lat wykazali lepsze przeżycie z natywną wątrobą.(Luo i in. W szczególności u pacjentów z natywną wątrobą zaobserwowano zwiększoną ekspresję genów odpowiedzialnych za metabolizm glutationu, biosyntezę glutationu i koniugację glutationu. Sugeruje to, że zwiększony poziom glutationu wiąże się z poprawą przeżycia u pacjentów z BA.

Ważną zaletą terapii NAC jest wykazanie, że jest ona bezpieczna zarówno u wcześniaków, jak i noworodków donoszonych, z innymi schorzeniami, takimi jak zwiększone ryzyko zapalenia błon płodowych i błon płodowych.(Jenkins i in., 2016, Wiest i in., 2014) Wykazano również, że długotrwała terapia NAC podawana dożylnie (IV) jest bezpieczna u niemowląt z innymi chorobami wątroby, takimi jak cholestaza wynikająca z całkowitego żywienia rodziców.(Mageret al., 2008) Dodatkowo, dożylnie NAC podawano niemowlętom i dzieciom z niewydolnością wątroby wywołaną inną niż acetaminofen w podobnych dawkach, jak zaproponowano w tym badaniu i nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy grupą leczoną i grupą kontrolną. (Kortsalioudaki i in., 2008, Squires i in., 2013)

Chociaż NAC jest obiecującym środkiem terapeutycznym po KP, którego bezpieczeństwo wykazano w wielu wcześniejszych badaniach, w jedynym dotychczas badaniu oceniającym NAC w BA stosowano preparat dożylny (badanie przeprowadzone w Texas Children's Hospital, analiza danych w toku).( Tessier i in., 2019, Jenkins i in., 2016, Wiest i in., 2014, Mager i in., 2008, Kortsalioudaki i in., 2008, Squires i in., 2013) Podawanie dożylne jest logicznym wyborem w przypadku niemowląt bezpośrednio po KP mają przerwę w wypróżnianiu i pozostają w szpitalu z dostępem dożylnym. Jednakże wypisanie pacjenta do domu z założonym dostępem żylnym stwarza znaczne ryzyko infekcji, ponieważ aż do 30% cewników centralnych wprowadzonych obwodowo ma co najmniej jedno powikłanie.(Bariera i wsp., 2012) Przejście na doustny NAC przed wypisem do domu umożliwiłoby dłuższy czas trwania terapii bez potencjalnych konsekwencji stałego dostępu żylnego, jednakże doustny NAC ma siarkowy, nieprzyjemny smak.(Atkuri i in., 2007)

Aby zaradzić nieprzyjemnemu smakowi doustnego NAC, planujemy zastosować nowy sproszkowany NAC – który ma mniej siarkowy smak i zapach w porównaniu z typowym roztworem NAC – zmieszany z małą ilością musu jabłkowego tuż przed podaniem doustnym. Ta metoda podawania leków jest często stosowana w celu podania enzymów trzustkowych niemowlętom chorym na mukowiscydozę już w pierwszym tygodniu życia. (AbbVie, 2017). Dodatkowo, ponieważ celem tego badania jest określenie, czy doustny NAC można bezpiecznie podawać stosunkowo w przypadku niemowląt z BA, które będą podawać puree w wieku około 4-6 miesięcy, ryzyko zadławienia i aspiracji nie powinno być większe niż wyjściowe.

Niemowlęta te zostaną przechwycone do 2–4-dniowego badania po przyjęciu do szpitala z innych wskazań, takich jak gorączka, obawa przed zapaleniem dróg żółciowych lub przyspieszona ocena po przeszczepieniu wątroby. Te hospitalizacje są częste, a stan niemowląt zazwyczaj jest stabilny i nie wymaga opieki na oddziale intensywnej terapii. Ponieważ niemowlęta z BA są zazwyczaj początkowo bardzo stabilne klinicznie, z powolnym pogarszaniem się syntetycznej czynności wątroby i ogólnego stanu zdrowia w pierwszym roku życia, większość niemowląt kwalifikujących się do włączenia do badania będzie stosunkowo zdrowa i będzie jadła doustnie w momencie zwrócenia się do nich o włączenie do badania . Wyeliminuje to również zwiększone ryzyko zadławienia lub aspiracji.

Ostatecznym celem tego badania jest wykazanie, że niemowlęta z atrezją dróg żółciowych są w stanie tolerować doustną NAC przed zaproponowaniem i przeprowadzeniem przedłużonego badania skuteczności NAC u stosunkowo zdrowych niemowląt z BA w warunkach ambulatoryjnych.

Stawiamy hipotezę, że niemowlęta będą tolerować to nowe podawanie doustnego NAC. Aby przetestować tę hipotezę, przeprowadzimy dwuczęściowe badanie. W pierwszej części zostanie podany mus jabłkowy i oceniona zostanie jego tolerancja. W drugiej części tylko te niemowlęta, które tolerowały mus jabłkowy, otrzymają w ciągu dwóch dni do czterech całkowitych dawek doustnego musu jabłkowego i leku NAC. Pierwszorzędowy wynik będzie mierzony wyłącznie u niemowląt przyjmujących mus jabłkowy i NAC i na podstawie całkowitej liczby dawek bez wystąpienia wymiotów (definiowanych jako silne doustne wydalenie jakiegokolwiek mleka/odżywki, leku lub treści żołądkowej zawierającej płyn). Drugorzędnymi wynikami są wyraz twarzy niemowląt przyjmujących przecier jabłkowy lub mus jabłkowy z NAC w porównaniu z wyrazem twarzy dzieci przyjmujących inne leki rutynowo podawane niemowlętom cholestatycznym, takie jak kwas ursodeoksycholowy i witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Inne wtórne skutki to zdarzenia niepożądane występujące podczas podawania musu jabłkowego i musu jabłkowego z NAC. W badaniu tym zastosowano model Bayesa Optimal Interval (BOIN), który został pierwotnie opracowany na potrzeby badań onkologicznych I fazy i pozwala na uzyskanie większego prawdopodobieństwa zidentyfikowania maksymalnej tolerowanej dawki przy małej wielkości próbki. (Yuan i in., 2016)