Переносимость энтерального NAC у младенцев

Билиарная атрезия (БА) – неонатальное заболевание печени, характеризующееся нарушением оттока желчи, является наиболее частым показанием к трансплантации печени у детей. (Squires et al., 2014) Единственным известным вариантом лечения, кроме трансплантации печени, является портоэнтеростомия Касаи (КП). (Bezerra et al., 2018) Эта хирургическая процедура напрямую соединяет кишечник с печенью в попытке восстановить отток желчи. Целью КП является замедление прогрессирования заболевания путем восстановления оттока желчи и уменьшения задержки желчи. Восстановление оттока желчи в течение первых 3-6 месяцев после операции связано с лучшими клиническими результатами. (Shneider et al., 2016). К сожалению, успех процедуры весьма вариативен: у одной трети КП никогда не достигается достаточный отток желчи, чтобы замедлить прогрессирование заболевания, а у оставшейся трети никогда не достигается отток желчи. (Karrer et al., 1996) Этим пациентам в дальнейшем требуется трансплантация печени: 60% трансплантаций печени у младенцев в возрасте до 1 года и 30% всех трансплантаций печени у детей выполняются по поводу БА. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Отсутствие адъювантной медицинской терапии КП является серьезным пробелом в современной области детской гепатологии.

NAC является привлекательным потенциальным средством лечения БА, поскольку NAC является предшественником глутатиона. Глутатион, в свою очередь, устраняет большую часть проблемной патофизиологии атрезии желчных путей, включая плохой отток желчи, окислительное повреждение и воспаление. (Luo et al., 2019) Доклинические исследования показали, что глутатион в форме терапии NAC улучшает гистологию печени на различных моделях холестаза и атрезии желчных путей на грызунах. (Луо и др., 2019, Галисия-Морено и др., 2012, Тахан и др., 2007, Галисия-Морено и др., 2009) В недавнем исследовании Луо и др. мышиные модели атрезии желчных путей, вызванные ротавирусом, им вводили физиологический раствор вместо плацебо или NAC в дозе 150 мг/кг/день. (Luo et al., 2019). Мыши, получавшие NAC, демонстрировали лучший прирост веса, снижение повреждений печени и лучшую выживаемость по сравнению с мышами, получавшими физиологический раствор. (Luo et al., 2019) Биопсия печени демонстрирует снижение воспаления, повреждения эпителия и портального воспаления у мышей БА, индуцированных RRV, которые получали NAC (RRV + NAC; две панели справа), по сравнению с мышами БА, индуцированными RRV, которые получали плацебо. инъекции физиологического раствора (RRV+PBS; средние две панели). (Ло и др., 2019) Эти результаты подтверждают мнение о том, что глутатион может уменьшить воспаление и фиброз, возможно, предотвращая окислительное повреждение, вызванное задержкой желчи.

Луо и др. также сообщили о клинических данных, которые продемонстрировали, что холестатические младенцы с активацией генов, связанных с регуляцией метаболизма глутатиона, улучшили показатели выживаемости в возрасте двух лет, что еще раз подтверждает гипотезу о том, что глутатион может улучшить исходы у холестатических младенцев (Луо и др.). и др., 2019) Существует список групп генов из печени пациентов с билиарной атрезией на момент постановки диагноза, активность которых, как было обнаружено, активировалась у пациентов, продемонстрировавших улучшение выживаемости при использовании их собственной печени в возрасте двух лет (Luo et al., 2019). ., 2019) Примечательно, что гены метаболизма глутатиона, биосинтеза глутатиона и конъюгации глутатиона активировались у пациентов с улучшенной выживаемостью при использовании их нативной печени. Это позволяет предположить, что повышенное содержание глутатиона связано с улучшением выживаемости пациентов с БА.

Важным преимуществом терапии NAC является то, что она безопасна как для недоношенных, так и для доношенных детей с другими состояниями, такими как повышенный риск хориоамнионита (Дженкинс). et al., 2016, Wiest et al., 2014) Также было продемонстрировано, что длительная внутривенная (в/в) терапия NAC безопасна у младенцев с другими заболеваниями печени, такими как холестаз, вторичный по отношению к полному родительскому питанию. (Магерет) al., 2008) Кроме того, внутривенно NAC вводили младенцам и детям с печеночной недостаточностью, не вызванной ацетаминофеном, в тех же дозах, что предложено в этом исследовании, и не было значительной разницы в частоте побочных эффектов между группой лечения и контрольной группой. (Корцалиудаки и др., 2008 г., Сквайрс и др., 2013 г.)

Хотя NAC является многообещающим терапевтическим средством после КП, безопасность которого была продемонстрирована во многих предыдущих исследованиях, единственное на сегодняшний день исследование, посвященное NAC при БА, использовало внутривенную форму (исследование проведено в Детской больнице Техаса, анализ данных находится в процессе). ( Тессье et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) находятся на отдыхе в кишечнике сразу после КП и остаются в больнице с внутривенным доступом. Однако выписка пациента домой с постоянным венозным доступом представляет собой значительный риск заражения: до 30% периферически установленных центральных катетеров имеют по крайней мере одно осложнение. (Барьер и др., 2012) Переход на пероральный NAC до выписки домой позволит продлить терапию без потенциальных последствий постоянного венозного доступа, однако пероральный NAC имеет серный неприятный вкус. (Аткури и др., 2007)

Чтобы устранить неприятный вкус перорального NAC, мы планируем использовать новый порошкообразный NAC, который имеет менее серный вкус и запах по сравнению с типичным раствором NAC, смешанный с небольшим количеством яблочного пюре непосредственно перед пероральным введением. Этот метод введения лекарств часто используется для введения ферментов поджелудочной железы младенцам с муковисцидозом в возрасте одной недели. (AbbVie, 2017). У младенцев с БА, которым начнут давать пюре примерно в возрасте 4–6 месяцев, риск удушья и аспирации не должен превышать исходный уровень.

Эти младенцы будут задействованы в 2-4-дневном исследовании при поступлении в больницу по другим показаниям, таким как лихорадка, опасения по поводу холангита или ускоренная оценка трансплантации печени. Эти госпитализации часты, и младенцы обычно стабильны и не требуют ухода в отделении интенсивной терапии. Поскольку дети с БА, как правило, изначально очень клинически стабильны с медленным снижением синтетической функции печени и общего состояния здоровья в течение первого года жизни, большинство детей, подходящих для включения в исследование, будут относительно здоровыми и будут есть через рот на момент подачи заявки на включение в исследование. . Это также устранит повышенный риск удушья или аспирации.

Конечная цель этого исследования — продемонстрировать, что дети с билиарной атрезией способны переносить пероральный NAC, прежде чем предлагать и проводить длительное исследование эффективности NAC у относительно здоровых детей с БА в амбулаторных условиях.

Мы предполагаем, что младенцы будут переносить это новое пероральное введение NAC. Чтобы проверить эту гипотезу, мы проведем исследование, состоящее из двух частей. В первой части будет введено яблочное пюре и оценена его переносимость. Во второй части только те младенцы, которые хорошо переносят яблочное пюре, будут получать до четырех полных доз яблочного пюре для перорального применения плюс препарат NAC в течение двух дней. Первичный результат будет оцениваться только у младенцев, принимающих яблочное пюре плюс NAC, и на основе общего количества доз без рвоты (определяемой как принудительное изгнание через рот любого молока/смеси, лекарства или желудочного содержимого, содержащего жидкость). Вторичными результатами являются выражения лица младенцев при приеме яблочного пюре или яблочного пюре с NAC по сравнению с выражением лица при приеме других лекарств, обычно назначаемых холестатическим младенцам, таких как урсодезоксихолевая кислота и жирорастворимые витамины. Другими вторичными исходами являются нежелательные явления, возникающие при приеме яблочного пюре и яблочного пюре в сочетании с приемом NAC. В этом исследовании используется схема байесовского оптимального интервала (BOIN), которая изначально была разработана для онкологических исследований фазы 1 и позволяет с большей вероятностью определить максимально переносимую дозу при небольшом размере выборки. (Юань) и др., 2016)