영아의 장내 NAC 내약성

담즙 흐름 장애를 특징으로 하는 신생아 간 질환인 담도 폐쇄증(BA)은 소아 간 이식의 가장 흔한 적응증입니다. (Squires et al., 2014) 간 이식 외에 유일하게 확인된 치료 옵션은 Kasai 문맥장루술(KP)입니다. (Bezerra et al., 2018) 이 수술 절차는 담즙 흐름을 회복하기 위해 장을 간에 직접 연결합니다. 담즙 흐름을 회복하고 담즙 정체를 감소시킴으로써 KP의 목표는 질병 진행을 늦추는 것입니다. 수술 후 처음 3~6개월 이내에 담즙 흐름이 회복되면 더 나은 임상 결과와 관련이 있습니다. (Shneider et al., 2016) 불행하게도 KP의 1/3은 질병 진행을 늦추기에 충분한 담즙 흐름을 달성하지 못하고 나머지 1/3은 담즙 흐름을 전혀 달성하지 못하므로 절차의 성공 여부는 상당히 다양합니다. (Karrer et al., 1996) 이러한 환자들은 1세 미만 영아 간 이식의 60%와 BA를 위해 수행되는 모든 소아 간 이식의 30%로 간 이식이 필요합니다. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) KP에 대한 보조 의료 요법의 부족은 현재 소아 간학 분야의 주요 격차입니다.

NAC는 글루타티온의 전구체이기 때문에 NAC는 BA에 대한 매력적인 잠재적 치료법입니다. 글루타티온은 담즙 흐름 불량, 산화 손상 및 염증을 포함하여 담도 폐쇄증의 문제가 되는 병태생리학의 많은 부분을 해결합니다. (Luo et al., 2019) 전임상 연구에 따르면 NAC 치료 형태의 글루타티온은 담즙정체 및 담도 폐쇄증의 다양한 설치류 모델에서 간 조직학을 개선하는 것으로 나타났습니다. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) Luo et al.의 최근 연구에서는 로타바이러스로 유발된 담도 폐쇄증 마우스 모델 위약 또는 150mg/kg/일 NAC를 위해 식염수를 주사했습니다.(Luo et al., 2019) NAC를 투여한 쥐는 식염수를 투여한 쥐와 비교했을 때 더 나은 체중 증가, 간 손상 감소 및 생존율 향상을 보여주었습니다. (Luo et al., 2019) 간 생검은 위약을 투여받은 RRV 유발 BA 마우스와 비교했을 때 NAC(RRV+NAC, 오른쪽 두 패널)를 투여받은 RRV 유발 BA 마우스에서 감소된 염증, 상피 손상 및 문맥 염증을 보여줍니다. 식염수 주사(RRV+PBS; 중간 두 패널).(Luo et al., 2019) 이러한 결과는 글루타티온이 아마도 잔류 담즙으로 인한 산화 손상을 예방함으로써 염증과 섬유증을 감소시킬 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.

Luo 등은 또한 글루타티온 대사 조절과 관련된 유전자의 상향 조절을 통해 담즙정체 영아의 2세 생존율이 향상되었음을 입증한 임상 데이터를 보고했으며, 이는 글루타티온이 담즙정체 영아의 결과를 개선할 수 있다는 가설을 더욱 뒷받침해 줍니다.(Luo et al., 2019) 진단 당시 담도 폐쇄증 환자의 간의 유전자 그룹 목록이 있는데, 이 유전자 그룹은 2세에 원래 간에서 향상된 생존율을 보인 환자에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다.(Luo et al. ., 2019) 특히 글루타티온 대사, 글루타티온 생합성 및 글루타티온 접합에 대한 유전자는 모두 자연 간에서 생존율이 향상된 환자에서 상향조절되었습니다. 이는 글루타티온의 증가가 BA 환자의 생존율 향상과 관련이 있음을 시사합니다.

NAC 치료의 중요한 장점은 융모막염 위험 증가와 같은 다른 질환이 있는 조산아와 만삭아 모두에게 안전한 것으로 나타났다는 것입니다.(Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) 장기간 정맥(IV) NAC 요법은 또한 부모의 총 영양 섭취에 따른 담즙정체와 같은 다른 간 질환이 있는 유아에게도 안전한 것으로 입증되었습니다.(Mageret al., 2008) 또한 IV NAC는 본 연구에서 제안된 것과 유사한 용량으로 비-아세트아미노펜 유발 간부전이 있는 영유아 및 어린이에게 투여되었으며 치료군과 대조군 사이의 부작용 비율에는 유의미한 차이가 없었습니다. (Kortsalioudaki 외, 2008, Squires 외, 2013)

NAC는 여러 이전 연구에서 안전한 것으로 입증된 유망한 KP 이후 치료제이지만, BA에서 NAC를 조사한 현재까지의 유일한 연구는 IV 제제를 사용했습니다(텍사스 아동 병원에서 수행된 연구, 진행 중인 데이터 분석).( 테시에 등, 2019, Jenkins 등, 2016, Wiest 등, 2014, Mager 등, 2008, Kortsalioudaki 등, 2008, Squires 등, 2013) IV 제제는 유아가 다음과 같은 경우 논리적 선택입니다. KP 직후 장 휴식을 취하고 IV 접근으로 입원 상태를 유지합니다. 그러나 유치 정맥 접근로 환자를 집에서 퇴원시키는 것은 말초에 삽입된 중앙 카테터의 최대 30%가 적어도 하나의 합병증을 가지고 있어 상당한 감염 위험을 초래합니다.(장벽 et al., 2012) 퇴원하기 전에 경구용 NAC로 전환하면 정맥 접근 내재로 인한 잠재적 결과 없이 치료 기간이 길어질 수 있지만 경구용 NAC는 황을 함유하고 불쾌한 맛이 있습니다.(Atkuri 외., 2007)

경구용 NAC의 불쾌한 맛을 해결하기 위해 일반적인 NAC 용액에 비해 황의 맛과 냄새가 적은 새로운 분말형 NAC를 경구 투여 직전 소량의 사과소스에 혼합하여 활용할 계획입니다. 이 약물 투여 방법은 생후 1주일 정도의 어린 낭포성 섬유증이 있는 유아에게 췌장 효소를 투여하는 데 자주 활용됩니다.(AbbVie, 2017) 또한, 이 연구의 목표는 경구 NAC가 비교적 안전한 어린이에게 투여될 수 있는지 확인하는 것입니다. 음, 생후 4~6개월쯤에 퓌레를 시작하는 BA가 있는 영아의 경우, 질식 및 흡인의 위험이 기준선보다 크지 않아야 합니다.

이 영아들은 발열, 담관염에 대한 우려 또는 신속한 간 이식 평가와 같은 다른 징후로 인해 병원에 입원할 때 2~4일 연구를 위해 포획됩니다. 이러한 입원은 빈번하며 영아는 일반적으로 안정적이며 중환자실 치료가 필요하지 않습니다. BA가 있는 영아는 일반적으로 생후 첫 해 동안 합성 간 기능과 전반적인 건강이 천천히 감소하여 처음에는 임상적으로 매우 안정적이므로 연구 포함 대상이 되는 대부분의 영아는 연구 포함을 위해 접근할 때 상대적으로 건강하고 입으로 먹을 것입니다. . 이는 또한 질식이나 흡인의 위험 증가를 제거합니다.

이 시험의 궁극적인 목표는 외래 환경에서 BA가 있는 상대적으로 건강한 영아를 대상으로 NAC의 장기 효능 시험을 제안하고 수행하기 전에 담도 폐쇄증이 있는 영아가 구강 NAC를 견딜 수 있음을 입증하는 것입니다.

우리는 유아가 경구 NAC의 새로운 투여를 견딜 것이라고 가정합니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 두 부분으로 구성된 연구를 수행할 것입니다. 첫 번째 부분에서는 사과 소스를 투여하고 내약성을 평가합니다. 두 번째 부분에서는 사과소스를 견딜 수 있는 유아에게만 이틀에 걸쳐 최대 4회 ​​경구용 사과소스와 NAC 약물을 투여하게 됩니다. 일차 결과는 사과소스와 NAC를 함께 복용한 영아에 대해서만 측정되며 구토(우유/분유, 약물 또는 액체가 함유된 위 내용물의 강제 경구 배출로 정의됨)가 없는 총 투여 횟수를 기준으로 합니다. 2차 결과는 우르소데옥시콜산 및 지용성 비타민과 같이 담즙정체 영아에게 정기적으로 투여되는 다른 약물을 복용할 때의 얼굴 표정과 비교하여 사과 소스 또는 사과 소스와 NAC를 복용할 때의 영아의 표정입니다. 다른 2차 결과는 사과소스 및 사과소스와 NAC 투여 중에 발생하는 부작용입니다. 이 연구는 1상 종양학 시험을 위해 처음 개발된 베이지안 최적 간격(BOIN) 설계를 사용하며 작은 표본 크기로 최대 허용 용량을 식별할 가능성이 더 높습니다. 외, 2016)