Tolérance de la NAC entérale chez les nourrissons

L'atrésie biliaire (BA), une maladie hépatique néonatale caractérisée par une altération du flux biliaire, est l'indication la plus courante de transplantation hépatique pédiatrique. (Squires et al., 2014) La seule option de traitement identifiée autre que la transplantation hépatique est une portoentérostomie du Kasaï (KP). (Bezerra et al., 2018) Cette intervention chirurgicale relie directement les intestins au foie pour tenter de rétablir le flux biliaire. En rétablissant le flux biliaire et en diminuant la rétention biliaire, l'objectif du KP est de ralentir la progression de la maladie. Le flux biliaire rétabli au cours des 3 à 6 premiers mois postopératoires est associé à de meilleurs résultats cliniques. (Shneider et al., 2016) Malheureusement, le succès de la procédure est assez variable, un tiers des PC n'atteignant jamais un flux biliaire suffisant pour ralentir la progression de la maladie et le tiers restant n'obtenant jamais aucun flux biliaire. (Karrer et al., 1996) Ces patients nécessitent ensuite une transplantation hépatique, 60 % des transplantations hépatiques chez les nourrissons de moins de 1 an et 30 % de toutes les transplantations hépatiques pédiatriques étant réalisées pour BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Le manque de traitements médicaux adjuvants pour le KP constitue une lacune majeure dans le domaine actuel de l'hépatologie pédiatrique.

La NAC est une thérapie potentielle intéressante pour le BA, car la NAC est le précurseur du glutathion. Le glutathion résout à son tour une grande partie de la physiopathologie problématique de l’atrésie des voies biliaires, notamment un faible flux biliaire, des dommages oxydatifs et une inflammation. (Luo et al., 2019) Des études précliniques ont démontré que le glutathion sous forme de thérapie NAC améliore l'histologie hépatique dans divers modèles de rongeurs atteints de cholestase et d'atrésie biliaire. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) Dans une étude récente de Luo et al., des modèles murins d'atrésie biliaire induits par le rotavirus ont reçu une injection de solution saline pour un placebo ou 150 mg/kg/jour de NAC. (Luo et al., 2019) Les souris ayant reçu de la NAC ont démontré une meilleure prise de poids, une diminution des lésions hépatiques et une survie améliorée par rapport aux souris ayant reçu une solution saline. (Luo et al., 2019) Les biopsies hépatiques démontrent une diminution de l'inflammation, des lésions épithéliales et de l'inflammation portale chez les souris BA induites par le RRV qui ont reçu de la NAC (RRV+NAC ; deux panneaux de droite) par rapport aux souris BA induites par le RRV qui ont reçu un placebo. injections de solution saline (RRV+PBS ; deux panneaux du milieu).(Luo et al., 2019) Ces résultats soutiennent l'idée selon laquelle le glutathion pourrait réduire l'inflammation et la fibrose, peut-être en prévenant les dommages oxydatifs causés par la rétention de bile.

Luo et al ont également rapporté des données cliniques démontrant que les nourrissons cholestatiques présentant une régulation positive des gènes liés à la régulation du métabolisme du glutathion avaient amélioré les taux de survie à l'âge de deux ans, ce qui conforte davantage l'hypothèse selon laquelle le glutathion peut améliorer les résultats chez les nourrissons cholestatiques. (Luo et al., 2019) Il existe une liste de groupes de gènes provenant du foie de patients atteints d'atrésie biliaire au moment du diagnostic qui se sont révélés être régulés positivement chez les patients qui ont démontré une survie améliorée avec leur foie natif à l'âge de deux ans. (Luo et al. ., 2019) Notamment, les gènes du métabolisme du glutathion, de la biosynthèse du glutathion et de la conjugaison du glutathion ont tous été régulés positivement chez les patients présentant une survie améliorée avec leur foie natif. Ceci suggère qu’une augmentation du glutathion est associée à une amélioration de la survie des patients atteints de BA.

Un avantage important du traitement par NAC est qu'il a été démontré qu'il est sans danger chez les nourrissons prématurés et à terme présentant d'autres conditions telles qu'un risque accru de chorioamnionite. (Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) Il a également été démontré qu'un traitement prolongé par NAC par voie intraveineuse (IV) est sans danger chez les nourrissons atteints d'autres affections hépatiques telles que la cholestase secondaire à la nutrition parentale totale. (Mageret al., 2008) De plus, la NAC IV a été administrée aux nourrissons et aux enfants atteints d'insuffisance hépatique non induite par l'acétaminophène à des doses similaires à celles proposées dans cette étude et il n'y avait pas de différence significative dans les taux d'événements indésirables entre les groupes de traitement et les groupes témoins. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Bien que la NAC soit un agent thérapeutique prometteur post-KP dont l'innocuité a été démontrée dans plusieurs études antérieures, la seule étude à ce jour portant sur la NAC dans l'AB a utilisé une formulation IV (étude réalisée au Texas Children's Hospital, analyse des données en cours). Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) Une formulation IV est le choix logique lorsque les nourrissons sont au repos intestinal immédiatement après le KP et restent hospitalisés avec un accès IV. Cependant, renvoyer un patient chez lui avec un accès veineux à demeure pose un risque d'infection important, puisque jusqu'à 30 % des cathéters centraux insérés en périphérie présentent au moins une complication. et al., 2012) La transition vers la NAC orale avant le retour à la maison permettrait une durée de traitement plus longue sans les conséquences potentielles d'un accès veineux à demeure, cependant la NAC orale a un goût sulfurique et désagréable. (Atkuri et coll., 2007)

Pour remédier au goût désagréable de la NAC orale, nous prévoyons d'utiliser une nouvelle NAC en poudre - qui a une saveur et une odeur moins sulfuriques que la solution de NAC typique - mélangée à une petite quantité de compote de pommes juste avant l'administration orale. Cette méthode d'administration de médicaments est fréquemment utilisée pour administrer des enzymes pancréatiques aux nourrissons atteints de mucoviscidose dès l'âge d'une semaine. (AbbVie, 2017). De plus, l'objectif de cette étude étant de déterminer si la NAC orale peut être administrée en toute sécurité à des personnes relativement chez les nourrissons atteints de BA qui commenceront les purées vers l'âge de 4 à 6 mois, le risque d'étouffement et d'aspiration ne devrait pas être supérieur à la valeur de base.

Ces nourrissons seront capturés pour l'étude de 2 à 4 jours lorsqu'ils seront admis à l'hôpital pour d'autres indications telles que fièvre, souci de cholangite ou évaluation accélérée d'une transplantation hépatique. Ces hospitalisations sont fréquentes et les nourrissons sont généralement stables et ne nécessitent pas de soins en unité de soins intensifs. Étant donné que les nourrissons atteints d'AB sont généralement très stables sur le plan clinique au départ, avec un lent déclin de la fonction hépatique synthétique et de l'état de santé général au cours de la première année de vie, la plupart des nourrissons éligibles à l'inclusion dans l'étude seront relativement en bonne santé et mangeront par la bouche au moment où ils seront contactés pour l'inclusion dans l'étude. . Cela éliminera également tout risque accru d’étouffement ou d’aspiration.

Le but ultime de cet essai est de démontrer que les nourrissons atteints d'atrésie biliaire sont capables de tolérer la NAC orale avant de proposer et de mener un essai d'efficacité prolongé de la NAC chez des nourrissons relativement bien atteints de BA en milieu ambulatoire.

Nous émettons l'hypothèse que les nourrissons toléreront cette nouvelle administration de NAC par voie orale. Pour tester cette hypothèse, nous réaliserons une étude en deux parties. Dans la première partie, la compote de pommes sera administrée et sa tolérabilité évaluée. Dans la deuxième partie, seuls les nourrissons qui ont toléré la compote de pommes recevront jusqu'à quatre doses totales de compote de pommes orale plus un médicament NAC sur une période de deux jours. Le résultat principal sera mesuré uniquement chez les nourrissons prenant de la compote de pommes plus de NAC et sur la base du nombre total de doses sans vomissements (défini comme une expulsion orale forcée de tout lait/préparation, médicament ou contenu gastrique contenant du liquide). Les résultats secondaires sont les expressions faciales des nourrissons lorsqu'ils prennent de la compote de pommes ou de la compote de pommes plus NAC par rapport à leur expression faciale lors de la prise d'autres médicaments couramment administrés aux nourrissons cholestatiques, tels que l'acide ursodésoxycholique et les vitamines liposolubles. D'autres résultats secondaires sont les événements indésirables survenant lors de l'administration de compote de pommes et de compote de pommes plus NAC. Cette étude utilise la conception Bayesian Optimal Interval (BOIN), qui a été initialement développée pour les essais d'oncologie de phase 1 et permet une probabilité plus élevée d'identifier la dose maximale tolérée avec une petite taille d'échantillon. et coll., 2016)