Tolerabilidad de la NAC enteral en lactantes

La atresia biliar (BA), una enfermedad hepática neonatal caracterizada por alteración del flujo de bilis, es la indicación más común para el trasplante de hígado pediátrico. (Squires et al., 2014) La única opción de tratamiento identificada además del trasplante de hígado es una portoenterostomía de Kasai (KP). (Bezerra et al., 2018) Este procedimiento quirúrgico conecta directamente los intestinos con el hígado en un intento de restaurar el flujo de bilis. Al restaurar el flujo de bilis y disminuir la retención de bilis, el objetivo del KP es retardar la progresión de la enfermedad. La restauración del flujo de bilis dentro de los primeros 3 a 6 meses después de la operación se asocia con mejores resultados clínicos. (Shneider et al., 2016) Desafortunadamente, el éxito del procedimiento es bastante variable: un tercio de los PK nunca logran un flujo de bilis suficiente para retardar la progresión de la enfermedad y el tercio restante nunca logra un flujo de bilis. (Karrer et al., 1996) Estos pacientes requieren un trasplante de hígado; el 60% de los trasplantes de hígado en bebés <1 año de edad y el 30% de todos los trasplantes de hígado pediátricos se realizan por BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) La falta de terapias médicas adyuvantes para la KP es una brecha importante en el campo actual de la hepatología pediátrica.

La NAC es una terapia potencial atractiva para la BA, porque la NAC es el precursor del glutatión. El glutatión, a su vez, aborda gran parte de la fisiopatología problemática de la atresia biliar, incluido el flujo deficiente de bilis, el daño oxidativo y la inflamación. (Luo et al., 2019) Los estudios preclínicos han demostrado que el glutatión en forma de terapia con NAC mejora la histología hepática en varios modelos de colestasis y atresia biliar en roedores. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) En un estudio reciente de Luo et al, modelos de atresia biliar en ratones inducidos por rotavirus se les inyectó solución salina como placebo o 150 mg/kg/día de NAC. (Luo et al., 2019) Los ratones que recibieron NAC demostraron un mejor aumento de peso, una menor lesión hepática y una mejor supervivencia en comparación con los ratones que recibieron solución salina. (Luo et al., 2019) Las biopsias de hígado demuestran una disminución de la inflamación, la lesión epitelial y la inflamación portal en los ratones BA inducidos por RRV que recibieron NAC (RRV+NAC; dos paneles de la derecha) en comparación con ratones BA inducidos por RRV que recibieron placebo. inyecciones de solución salina (RRV+PBS; dos paneles centrales).(Luo et al., 2019) Estos resultados respaldan la idea de que el glutatión puede reducir la inflamación y la fibrosis, quizás al prevenir el daño oxidativo causado por la bilis retenida.

Luo et al también informaron datos clínicos que demostraron que los bebés colestásicos con regulación positiva de genes relacionados con la regulación del metabolismo del glutatión habían mejorado las tasas de supervivencia a los dos años de edad, lo que respalda aún más la hipótesis de que el glutatión puede mejorar los resultados en los bebés colestásicos. (Luo et al., 2019) Existe una lista de grupos de genes de hígados de pacientes con atresia biliar en el momento del diagnóstico que se descubrió que estaban regulados positivamente en pacientes que demostraron una mejor supervivencia con su hígado nativo a los dos años de edad. (Luo et al. ., 2019) En particular, los genes para el metabolismo del glutatión, la biosíntesis de glutatión y la conjugación de glutatión estaban todos regulados positivamente en los pacientes con una mejor supervivencia con su hígado nativo. Esto sugiere que el aumento de glutatión se asocia con una mejor supervivencia en pacientes con BA.

Una ventaja importante de la terapia con NAC es que se ha demostrado que es segura tanto en bebés prematuros como a término con otras afecciones, como un mayor riesgo de corioamnionitis. (Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) También se ha demostrado que la terapia prolongada con NAC intravenosa (IV) es segura en bebés con otras afecciones hepáticas, como colestasis secundaria a la nutrición total de los padres. (Mageret al., 2008) Además, se administró NAC intravenosa a bebés y niños con insuficiencia hepática no inducida por paracetamol en dosis similares a las propuestas en este estudio y no hubo diferencias significativas en las tasas de eventos adversos entre los grupos de tratamiento y control. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Si bien la NAC es un agente terapéutico prometedor después de la KP que ha demostrado ser segura en múltiples estudios previos, el único estudio hasta la fecha que investigó la NAC en BA utilizó una formulación intravenosa (estudio realizado en el Texas Children's Hospital, análisis de datos en proceso). Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) Una formulación intravenosa es la opción lógica cuando los bebés están en reposo intestinal inmediatamente después de la KP y permanecen hospitalizados con acceso intravenoso. Sin embargo, dar de alta a un paciente a su domicilio con acceso venoso permanente plantea un riesgo de infección sustancial, ya que hasta el 30 % de los catéteres centrales insertados periféricamente tienen al menos una complicación. et al., 2012) La transición a NAC oral antes del alta a casa permitiría una mayor duración de la terapia sin las posibles consecuencias del acceso venoso permanente; sin embargo, la NAC oral tiene un sabor desagradable y sulfúrico. (Atkuri et al., 2007)

Para abordar el sabor desagradable de la NAC oral, planeamos utilizar una nueva NAC en polvo, que tiene un sabor y olor menos sulfúrico en comparación con la solución de NAC típica, mezclada con una pequeña cantidad de puré de manzana justo antes de la administración oral. Este método de administración de medicamentos se utiliza con frecuencia para administrar enzimas pancreáticas a bebés con fibrosis quística de tan solo una semana de edad. (AbbVie, 2017) Además, como el objetivo de este estudio es determinar si la NAC oral se puede administrar de manera segura a relativamente En los bebés con BA que comenzarán a hacer purés alrededor de los 4 a 6 meses de edad, el riesgo de asfixia y aspiración no debe ser mayor que el valor inicial.

Estos bebés serán capturados para el estudio de 2 a 4 días cuando sean admitidos en el hospital por otras indicaciones como fiebre, preocupación por colangitis o evaluación acelerada de trasplante de hígado. Estas hospitalizaciones son frecuentes y los bebés suelen estar estables y no requieren cuidados en la unidad de cuidados intensivos. Como los bebés con BA suelen ser inicialmente muy estables clínicamente con una lenta disminución de la función hepática sintética y de la salud general durante el primer año de vida, la mayoría de los bebés elegibles para la inclusión en el estudio estarán relativamente sanos y comerán por vía oral en el momento de ser abordados para su inclusión en el estudio. . Esto también eliminará cualquier mayor riesgo de asfixia o aspiración.

El objetivo final de este ensayo es demostrar que los bebés con atresia biliar son capaces de tolerar la NAC oral antes de proponer y realizar una prueba de eficacia prolongada de NAC en bebés relativamente bien con BA en un entorno ambulatorio.

Presumimos que los bebés tolerarán esta nueva administración de NAC oral. Para probar esta hipótesis, realizaremos un estudio de dos partes. En la primera parte se administrará puré de manzana y se evaluará su tolerabilidad. En la segunda parte, solo aquellos bebés que toleraron el puré de manzana recibirán hasta cuatro dosis totales de puré de manzana oral más medicación NAC en el transcurso de dos días. El resultado primario se medirá solo en bebés que toman puré de manzana más NAC y según el número total de dosis sin vómito (definido como expulsión oral forzada de cualquier leche/fórmula, medicamento o contenido gástrico que contenga líquido). Los resultados secundarios son las expresiones faciales de los bebés cuando toman puré de manzana o puré de manzana más NAC en comparación con su expresión facial cuando toman otros medicamentos que se administran habitualmente a bebés colestásicos, como ácido ursodesoxicólico y vitaminas liposolubles. Otros resultados secundarios son los eventos adversos que ocurren durante la administración de puré de manzana y puré de manzana más NAC. Este estudio emplea el diseño de intervalo óptimo bayesiano (BOIN), que se desarrolló inicialmente para ensayos oncológicos de fase 1 y permite una mayor probabilidad de identificar la dosis máxima tolerada con un tamaño de muestra pequeño. (Yuan et al., 2016)