Tolerabilitet af enteral NAC hos spædbørn

Biliær atresi (BA), en neonatal leversygdom karakteriseret ved nedsat galdestrøm, er den mest almindelige indikation for pædiatrisk levertransplantation. (Squires et al., 2014) Den eneste identificerede behandlingsmulighed ud over levertransplantation er en Kasai portoenterostomi (KP). (Bezerra et al., 2018) Denne kirurgiske procedure forbinder tarmene direkte med leveren i et forsøg på at genoprette galdestrømmen. Ved at genoprette galdestrømmen og mindske galderetentionen er KP's mål at bremse sygdomsprogression. Genoprettet galdestrøm inden for de første 3-6 måneder postoperativt er forbundet med bedre kliniske resultater. (Shneider et al., 2016) Desværre er procedurens succes ret variabel med en tredjedel af KP'er, der aldrig opnår tilstrækkelig galdestrøm til at bremse sygdomsprogressionen, og den resterende tredjedel opnår aldrig nogen galdestrøm. (Karrer et al., 1996) Disse patienter fortsætter med at kræve levertransplantation, hvor 60 % af levertransplantationerne hos spædbørn <1 år og 30 % af alle pædiatriske levertransplantationer udføres for BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Manglen på adjuverende medicinske terapier til KP er et stort hul i det nuværende felt af pædiatrisk hepatologi.

NAC er en attraktiv potentiel terapi for BA, fordi NAC er forløberen for glutathion. Glutathion adresserer til gengæld meget af den problematiske patofysiologi i galdeatresi, herunder dårlig galdestrøm, oxidativ skade og inflammation. (Luo et al., 2019) Prækliniske undersøgelser har vist, at glutathion i form af NAC-terapi har vist sig at forbedre leverens histologi i forskellige gnavermodeller af kolestase og galdeatresi. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) I en nylig undersøgelse foretaget af Luo et al, rotavirus-inducerede musemodeller af biliær atresi blev injiceret med saltvand til placebo eller 150 mg/kg/dag NAC.(Luo et al., 2019) Musene, der fik NAC, viste bedre vægtøgning, nedsat leverskade og forbedret overlevelse sammenlignet med mus, der fik saltvand. (Luo et al., 2019) Leverbiopsier viser nedsat inflammation, epitelskade og portalbetændelse i de RRV-inducerede BA-mus, der modtog NAC (RRV+NAC; højre to paneler) sammenlignet med RRV-inducerede BA-mus, der modtog placebo saltvandsinjektioner (RRV+PBS; midterste to paneler).(Luo et al., 2019) Disse resultater understøtter forestillingen om, at glutathion kan reducere inflammation og fibrose, måske ved at forhindre oxidativ skade forårsaget af tilbageholdt galde.

Luo et al rapporterede også kliniske data, der viste, at kolestatiske spædbørn med opregulering af gener relateret til regulering af glutathionmetabolisme havde forbedret overlevelsesrater ved to års alderen, hvilket giver yderligere støtte til hypotesen om, at glutathion kan forbedre resultaterne hos kolestatiske spædbørn.(Luo et al., 2019) Der er en liste over gengrupper fra leveren fra patienter med galdeatresi på tidspunktet for diagnosen, som blev opdaget at være opreguleret hos patienter, der viste forbedret overlevelse med deres oprindelige lever i en alder af to år.(Luo et al. ., 2019) Især gener for glutathionmetabolisme, glutathionbiosyntese og glutathionkonjugation blev alle opreguleret hos patienter med forbedret overlevelse med deres oprindelige lever. Dette tyder på, at øget glutathion er forbundet med forbedret overlevelse hos patienter med BA.

En vigtig fordel ved NAC-terapi er, at det har vist sig at være sikkert hos både for tidligt fødte og fuldbårne spædbørn med andre lidelser, såsom øget risiko for chorioamnionitis.(Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) Langvarig intravenøs (IV) NAC-behandling har også vist sig at være sikker hos spædbørn med andre leversygdomme såsom kolestase sekundært til forældrenes totale ernæring.(Mageret al., 2008) Derudover blev IV NAC givet til spædbørn og børn med ikke-acetaminophen-induceret leversvigt i lignende doser som foreslået i denne undersøgelse, og der var ingen signifikant forskel i antallet af bivirkninger mellem behandlings- og kontrolgrupperne. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Mens NAC er et lovende terapeutisk middel post-KP, der har vist sig at være sikkert i flere tidligere undersøgelser, brugte den eneste undersøgelse til dato, der undersøgte NAC i BA en IV-formulering (undersøgelse udført på Texas Children's Hospital, dataanalyse i gang).( Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) En IV-formulering er det logiske valg, når spædbørn er i afføring umiddelbart efter KP og forbliver indlagt med IV-adgang. Men udskrivning af en patient med indlagt veneadgang udgør en betydelig infektionsrisiko, idet op til 30 % af de perifert indsatte centrale katetre har mindst én komplikation.(Barriere). et al., 2012) Overgang til oral NAC før udskrivelse fra hjemmet ville give længere behandlingsvarighed uden de potentielle konsekvenser af indlagt venøs adgang, men oral NAC har en svovlholdig, ubehagelig smag.(Atkuri et al., 2007)

For at imødegå den ubehagelige smag af oral NAC planlægger vi at bruge ny pulveriseret NAC - som har en mindre svovlsmag og lugt sammenlignet med typisk NAC-opløsning - blandet i en lille mængde æblemos lige før oral administration. Denne metode til medicinadministrering bruges ofte til at give bugspytkirtelenzymer til spædbørn med cystisk fibrose så unge som en uges alderen.(AbbVie, 2017) Derudover er målet med denne undersøgelse at afgøre, om oral NAC sikkert kan administreres til relativt set. godt spædbørn med BA, der vil begynde at purere omkring 4-6 måneders alderen, bør risikoen for kvælning og aspiration ikke være større end baseline.

Disse spædbørn vil blive fanget til 2-4 dages undersøgelsen, når de bliver indlagt på hospitalet for andre indikationer såsom feber, bekymring for kolangitis eller fremskyndet levertransplantationsevaluering. Disse indlæggelser er hyppige, og spædbørn er typisk stabile og kræver ikke intensiv pleje. Da spædbørn med BA typisk initialt er meget klinisk stabile med et langsomt fald i syntetisk leverfunktion og overordnet helbred i løbet af det første leveår, vil de fleste spædbørn, der er berettiget til studieinkludering, være relativt sunde og spise gennem munden på tidspunktet for henvendelse til undersøgelse. . Dette vil også eliminere enhver øget risiko for kvælning eller aspiration.

Det endelige mål med dette forsøg er at demonstrere, at spædbørn med galdeatresi er i stand til at tolerere oral NAC, før de foreslår og udfører et forlænget effektforsøg med NAC hos spædbørn med BA i relativt velfungerende tilstand i ambulatoriske omgivelser.

Vi antager, at spædbørn vil tolerere denne nye administration af oral NAC. For at teste denne hypotese vil vi udføre en todelt undersøgelse. I den første del vil æblemos blive administreret og dets tolerabilitet vurderet. I den anden del vil kun de spædbørn, der tålte æblemos, modtage op til fire samlede doser oral æblemos plus NAC-medicin i løbet af to dage. Det primære resultat vil kun blive målt hos spædbørn, der tager æblemos plus NAC og baseret på det samlede antal doser uden emesis (defineret som kraftig oral udvisning af enhver mælk/formel, medicin eller maveindhold indeholdende væske). De sekundære resultater er spædbørns ansigtsudtryk, når de tager æblemos eller æblemos plus NAC sammenlignet med deres ansigtsudtryk, når de tager anden medicin, der rutinemæssigt gives til cholestatiske spædbørn, såsom ursodeoxycholsyre og fedtopløselige vitaminer. Andre sekundære udfald er bivirkninger, der opstår under æblemos og æblemos plus NAC-administration. Denne undersøgelse anvender Bayesian Optimal Interval (BOIN) design, som oprindeligt blev udviklet til fase 1 onkologiske forsøg og giver mulighed for en højere sandsynlighed for at identificere den maksimalt tolererede dosis med en lille prøvestørrelse.(Yuan et al., 2016)