Verdraagbaarheid van enterale NAC bij zuigelingen

Biliaire atresie (BA), een neonatale leverziekte die wordt gekenmerkt door een verminderde galstroom, is de meest voorkomende indicatie voor levertransplantatie bij kinderen. (Squires et al., 2014) De enige geïdentificeerde behandelingsoptie anders dan een levertransplantatie is een Kasai porto-enterostomie (KP). (Bezerra et al., 2018) Deze chirurgische procedure verbindt de darmen rechtstreeks met de lever in een poging de galstroom te herstellen. Door de galstroom te herstellen en de galretentie te verminderen, is het doel van de KP om de progressie van de ziekte te vertragen. Een herstelde galstroom binnen de eerste 3-6 maanden na de operatie wordt geassocieerd met betere klinische resultaten. (Shneider et al., 2016) Helaas is het succes van de procedure nogal wisselend: een derde van de KP’s bereikt nooit voldoende galstroom om de ziekteprogressie te vertragen en het resterende derde deel bereikt nooit enige galstroom. (Karrer et al., 1996) Deze patiënten hebben vervolgens een levertransplantatie nodig, waarbij 60% van de levertransplantaties bij zuigelingen <1 jaar oud en 30% van alle levertransplantaties bij kinderen wordt uitgevoerd vanwege BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Het gebrek aan adjuvante medische therapieën voor KP is een grote leemte in het huidige veld van de pediatrische hepatologie.

NAC is een aantrekkelijke potentiële therapie voor BA, omdat NAC de voorloper is van glutathion. Glutathion pakt op zijn beurt een groot deel van de problematische pathofysiologie bij galgangatresie aan, waaronder een slechte galstroom, oxidatieve schade en ontstekingen. (Luo et al., 2019) Preklinische studies hebben aangetoond dat glutathion in de vorm van NAC-therapie de leverhistologie verbetert in verschillende knaagdiermodellen van cholestase en galatresie. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) In een recent onderzoek door Luo et al. werden door rotavirus geïnduceerde muismodellen van galgangatresie werden geïnjecteerd met zoutoplossing voor placebo of 150 mg/kg/dag NAC. (Luo et al., 2019) De muizen die NAC kregen, vertoonden een betere gewichtstoename, verminderden leverbeschadiging en verbeterden de overleving in vergelijking met muizen die zoutoplossing kregen. (Luo et al., 2019) Leverbiopten tonen verminderde ontstekingen, epitheelbeschadiging en poortontsteking aan bij de RRV-geïnduceerde BA-muizen die NAC kregen (RRV+NAC; rechter twee panelen) in vergelijking met RRV-geïnduceerde BA-muizen die placebo kregen zoutoplossinginjecties (RRV+PBS; middelste twee panelen).(Luo et al., 2019) Deze resultaten ondersteunen het idee dat glutathion ontstekingen en fibrose kan verminderen, misschien door oxidatieve schade veroorzaakt door achtergebleven gal te voorkomen.

Luo et al. rapporteerden ook klinische gegevens die aantoonden dat cholestatische baby's met een opregulatie van genen die verband houden met het reguleren van het glutathionmetabolisme de overlevingskansen op de leeftijd van twee jaar hadden verbeterd, wat verdere steun verleende aan de hypothese dat glutathion de resultaten bij cholestatische baby's kan verbeteren. et al., 2019) Er is een lijst met gengroepen uit de lever van patiënten met galatresie op het moment van de diagnose waarvan werd ontdekt dat ze opwaarts gereguleerd zijn bij patiënten die een verbeterde overleving vertoonden met hun oorspronkelijke lever op de leeftijd van twee jaar. (Luo et al., 2019) ., 2019) Met name de genen voor het glutathionmetabolisme, de glutathionbiosynthese en de glutathionconjugatie werden allemaal opgereguleerd bij de patiënten met een verbeterde overleving met hun oorspronkelijke lever. Dit suggereert dat verhoogde glutathion geassocieerd is met verbeterde overleving bij patiënten met BA.

Een belangrijk voordeel van NAC-therapie is dat is aangetoond dat het veilig is bij zowel premature als voldragen baby's met andere aandoeningen, zoals een verhoogd risico op chorioamnionitis. (Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) Er is ook aangetoond dat langdurige intraveneuze (IV) NAC-therapie veilig is bij zuigelingen met andere leveraandoeningen, zoals cholestase als gevolg van totale ouderlijke voeding. (Mageret al., 2008) Bovendien werd IV NAC gegeven aan zuigelingen en kinderen met niet door paracetamol geïnduceerd leverfalen in vergelijkbare doses als voorgesteld in dit onderzoek en er was geen significant verschil in het aantal bijwerkingen tussen de behandelings- en de controlegroep. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Hoewel NAC een veelbelovend therapeutisch middel is na KP waarvan in meerdere eerdere onderzoeken is aangetoond dat het veilig is, werd in het enige onderzoek tot nu toe naar NAC in BA een IV-formulering gebruikt (onderzoek uitgevoerd in het Texas Children's Hospital, data-analyse in uitvoering). Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) Een IV-formulering is de logische keuze bij zuigelingen zijn onmiddellijk na de KP op stoelgang en blijven in het ziekenhuis met IV-toegang. Het naar huis brengen van een patiënt met inwonende veneuze toegang brengt echter een aanzienlijk infectierisico met zich mee, waarbij tot 30% van de perifeer ingebrachte centrale katheters ten minste één complicatie heeft. et al., 2012) Overstappen op orale NAC vóór ontslag naar huis zou een langere behandelingsduur mogelijk maken zonder de mogelijke gevolgen van inwonende veneuze toegang, maar orale NAC heeft een zwavelachtige, onaangename smaak. (Atkuri et al., 2007)

Om de onaangename smaak van orale NAC aan te pakken, zijn we van plan nieuwe NAC in poedervorm te gebruiken – die een minder zwavelachtige smaak en geur heeft in vergelijking met de typische NAC-oplossing – gemengd in een kleine hoeveelheid appelmoes vlak voor orale toediening. Deze methode van medicatietoediening wordt vaak gebruikt om pancreasenzymen toe te dienen aan zuigelingen met cystische fibrose vanaf de leeftijd van één week. (AbbVie, 2017). Bovendien, aangezien het doel van deze studie is om te bepalen of orale NAC veilig kan worden toegediend aan relatief Welnu, bij zuigelingen met BA die rond de leeftijd van 4-6 maanden met puree beginnen, mag het risico op verstikking en aspiratie niet groter zijn dan de uitgangswaarde.

Deze baby's zullen worden opgevangen voor het 2-4 dagen durende onderzoek wanneer ze in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege andere indicaties zoals koorts, bezorgdheid over cholangitis of een versnelde evaluatie van de levertransplantatie. Deze ziekenhuisopnames komen frequent voor en baby's zijn doorgaans stabiel en hebben geen zorg op de intensive care nodig. Omdat baby's met BA doorgaans aanvankelijk zeer klinisch stabiel zijn met een langzame achteruitgang in de synthetische leverfunctie en de algemene gezondheid tijdens het eerste levensjaar, zullen de meeste baby's die in aanmerking komen voor opname in de studie relatief gezond zijn en via de mond eten op het moment dat ze worden benaderd voor opname in de studie. . Dit elimineert ook elk verhoogd risico op verstikking of aspiratie.

Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om aan te tonen dat zuigelingen met galatresie orale NAC kunnen verdragen voordat een langdurig onderzoek naar de werkzaamheid van NAC wordt voorgesteld en uitgevoerd bij relatief goede zuigelingen met BA in een ambulante setting.

Wij veronderstellen dat zuigelingen deze nieuwe toediening van orale NAC zullen tolereren. Om deze hypothese te testen, zullen we een onderzoek in twee delen uitvoeren. In het eerste deel wordt appelmoes toegediend en de verdraagbaarheid ervan beoordeeld. In het tweede deel zullen alleen de baby's die appelmoes verdragen in de loop van twee dagen maximaal vier totale doses orale appelmoes plus NAC-medicatie krijgen. Het primaire resultaat wordt alleen gemeten bij zuigelingen die appelmoes plus NAC gebruiken en gebaseerd op het totale aantal doses zonder braken (gedefinieerd als krachtige orale uitzetting van melk/voeding, medicatie of maaginhoud die vloeistof bevat). De secundaire uitkomsten zijn de gezichtsuitdrukkingen van baby's bij het nemen van appelmoes of appelmoes plus NAC, vergeleken met hun gezichtsuitdrukking bij het nemen van andere medicijnen die routinematig aan cholestatische baby's worden gegeven, zoals ursodeoxycholzuur en in vet oplosbare vitamines. Andere secundaire uitkomsten zijn bijwerkingen die optreden tijdens toediening van appelmoes en appelmoes plus NAC. Deze studie maakt gebruik van het Bayesiaanse Optimal Interval (BOIN)-ontwerp, dat oorspronkelijk werd ontwikkeld voor fase 1-oncologische onderzoeken en een grotere waarschijnlijkheid mogelijk maakt om de maximaal getolereerde dosis te identificeren met een kleine steekproefomvang. et al., 2016)