婴儿肠内 NAC 的耐受性

胆道闭锁（BA）是一种以胆汁流动受损为特征的新生儿肝脏疾病，是小儿肝移植最常见的适应症。 (Squires et al., 2014) 除了肝移植之外，唯一确定的治疗选择是 Kasai 门肠造口术 (KP)。 (Bezerra 等人，2018) 这种外科手术将肠道直接连接到肝脏，试图恢复胆汁流动。 通过恢复胆汁流量和减少胆汁潴留，KP 的目标是减缓疾病进展。 术后 3-6 个月内恢复胆汁流量与更好的临床结果相关。 (Shneider et al., 2016) 不幸的是，手术的成功率参差不齐，三分之一的 KP 从未实现足够的胆汁流量来减缓疾病进展，而剩下的三分之一则从未实现任何胆汁流量。 （Karrer 等人，1996）这些患者继续需要肝移植，其中 60% 的肝移植发生在 1 岁以下的婴儿中，30% 的儿童肝移植是为了 BA 进行的。 (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) KP缺乏辅助药物治疗是当前儿科肝病领域的一个主要空白。

NAC 是 BA 的一种有吸引力的潜在疗法，因为 NAC 是谷胱甘肽的前体。 谷胱甘肽反过来又可以解决胆道闭锁的许多病理生理学问题，包括胆汁流动不良、氧化损伤和炎症。 (Luo et al., 2019) 临床前研究表明，NAC 治疗形式的谷胱甘肽已被证明可以改善各种胆汁淤积和胆道闭锁啮齿动物模型的肝脏组织学。 (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) 在Luo等人最近的一项研究中，轮状病毒诱导的胆道闭锁小鼠模型注射生理盐水安慰剂或 150 毫克/公斤/天 NAC。（Luo 等人，2019）与接受生理盐水的小鼠相比，接受 NAC 的小鼠体重增加更好，肝损伤减少，存活率提高。 (Luo et al., 2019) 肝脏活检显示，与接受安慰剂的 RRV 诱导的 BA 小鼠相比，接受 NAC 的 RRV 诱导的 BA 小鼠（RRV+NAC；右两图）的炎症、上皮损伤和门静脉炎症减少生理盐水注射（RRV+PBS；中间两幅图）。（罗 et al., 2019）这些结果支持谷胱甘肽可能减少炎症和纤维化的观点，可能是通过防止滞留胆汁引起的氧化损伤。

Luo等人还报告了临床数据，证明与调节谷胱甘肽代谢相关的基因上调的胆汁淤积婴儿在两岁时的存活率有所提高，进一步支持了谷胱甘肽可以改善胆汁淤积婴儿的结局的假设。 et al., 2019）有一份来自胆道闭锁患者诊断时肝脏的基因组列表，这些基因组在患者中被发现上调，这些患者在两岁时其天然肝脏的存活率得到了改善。（Luo 等人., 2019) 值得注意的是，谷胱甘肽代谢、谷胱甘肽生物合成和谷胱甘肽结合的基因在患者的天然肝脏存活率提高的情况下均上调。 这表明谷胱甘肽的增加与 BA 患者的生存率提高有关。

NAC 疗法的一个重要优点是，它已被证明对于患有其他疾病（例如绒毛膜羊膜炎风险增加）的早产儿和足月儿都是安全的。（Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) 延长静脉 (IV) NAC 治疗也已被证明对于患有其他肝脏疾病（例如继发于全父母营养的胆汁淤积）的婴儿是安全的。（Mageret al., 2008) 此外，按照本研究中提出的类似剂量，对患有非对乙酰氨基酚诱导的肝功能衰竭的婴儿和儿童给予 IV NAC，并且治疗组和对照组之间的不良事件发生率没有显着差异。 （Kortsalioudaki 等人，2008；Squires 等人，2013）

虽然 NAC 是一种很有前途的 KP 后治疗剂，在之前的多项研究中已被证明是安全的，但迄今为止唯一一项调查 BA 中 NAC 的研究使用了静脉注射制剂（研究在德克萨斯儿童医院进行，数据分析正在进行中）。（泰西尔 et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) 当婴儿出生时，静脉注射制剂是合理的选择KP 后立即进行肠道休息，并通过静脉注射继续住院。 然而，通过留置静脉通路将患者出院回家会带来很大的感染风险，高达 30% 的外周插入中心导管至少存在一种并发症。（Barrier et al., 2012) 在出院回家之前过渡到口服 NAC 将允许更长的治疗持续时间，而不会产生留置静脉通路的潜在后果，但是口服 NAC 具有硫酸味，令人不快的味道。（Atkuri 等人，2007）

为了解决口服 NAC 的难闻味道，我们计划使用新型粉状 NAC（与典型的 NAC 溶液相比，硫磺味和气味较少）在口服前混合到少量苹果酱中。 这种给药方法经常被用来给只有一周大的囊性纤维化婴儿提供胰酶。（AbbVie，2017）此外，由于本研究的目标是确定口服 NAC 是否可以安全地给予相对对于患有 BA 的健康婴儿，在 4-6 个月大时开始吃果泥，窒息和误吸的风险不应高于基线。

当这些婴儿因发烧、胆管炎或快速肝移植评估等其他症状入院时，将被捕获进行为期 2-4 天的研究。 这些住院治疗很频繁，婴儿通常情况稳定，不需要重症监护病房护理。 由于患有 BA 的婴儿通常最初临床情况非常稳定，在生命的第一年合成肝功能和整体健康状况缓慢下降，因此大多数符合研究纳入条件的婴儿将相对健康，并在接受研究纳入时经口进食。 这也将消除任何增加的窒息或误吸风险。

该试验的最终目标是证明胆道闭锁婴儿能够耐受口服 NAC，然后再建议在门诊环境中对状况相对良好的 BA 婴儿进行 NAC 长期疗效试验。

我们假设婴儿能够耐受这种新型口服 NAC 给药方式。 为了检验这个假设，我们将进行一项分为两部分的研究。 在第一部分中，将施用苹果酱并评估其耐受性。 在第二部分中，只有那些能够耐受苹果酱的婴儿才会在两天内接受最多四剂口服苹果酱加 NAC 药物。 主要结局仅在服用苹果酱加 NAC 的婴儿中进行测量，并基于无呕吐的剂量总数（定义为强行经口排出任何牛奶/配方奶、药物或含有液体的胃内容物）。 次要结果是婴儿服用苹果酱或苹果酱加 NAC 时的面部表情与服用常规用于胆汁淤积婴儿的其他药物（如熊去氧胆酸和脂溶性维生素）时的面部表情进行比较。 其他次要结局是苹果酱和苹果酱加 NAC 给药期间发生的不良事件。 本研究采用贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计，该设计最初是为一期肿瘤学试验而开发的，可以以较小的样本量以更高的概率确定最大耐受剂量。（元） 等人，2016）