Verträglichkeit von enteralem NAC bei Säuglingen

Die Gallengangsatresie (BA), eine neonatale Lebererkrankung, die durch einen gestörten Gallenfluss gekennzeichnet ist, ist die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation bei Kindern. (Squires et al., 2014) Die einzige identifizierte Behandlungsoption außer einer Lebertransplantation ist eine Kasai-Portoenterostomie (KP). (Bezerra et al., 2018) Bei diesem chirurgischen Eingriff wird der Darm direkt mit der Leber verbunden, um den Gallenfluss wiederherzustellen. Durch die Wiederherstellung des Gallenflusses und die Verringerung der Gallenretention besteht das Ziel des KP darin, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Ein wiederhergestellter Gallenfluss innerhalb der ersten 3–6 Monate nach der Operation ist mit besseren klinischen Ergebnissen verbunden. (Shneider et al., 2016) Leider ist der Erfolg des Verfahrens sehr unterschiedlich, da ein Drittel der KPs nie einen ausreichenden Gallenfluss erreichen, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, und das verbleibende Drittel nie einen Gallenfluss erreicht. (Karrer et al., 1996) Diese Patienten benötigen anschließend eine Lebertransplantation, wobei 60 % der Lebertransplantationen bei Säuglingen unter 1 Jahr und 30 % aller pädiatrischen Lebertransplantationen wegen BA durchgeführt werden. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Der Mangel an adjuvanten medizinischen Therapien für KP ist eine große Lücke im aktuellen Bereich der pädiatrischen Hepatologie.

NAC ist eine attraktive potenzielle Therapie für BA, da NAC die Vorstufe von Glutathion ist. Glutathion wiederum bekämpft einen Großteil der problematischen Pathophysiologie bei Gallengangsatresie, einschließlich schlechtem Gallenfluss, oxidativen Schäden und Entzündungen. (Luo et al., 2019) Präklinische Studien haben gezeigt, dass Glutathion in Form einer NAC-Therapie nachweislich die Leberhistologie in verschiedenen Nagetiermodellen für Cholestase und Gallenatresie verbessert. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) In einer aktuellen Studie von Luo et al., Rotavirus-induzierte Mausmodelle der Gallengangsatresie ihnen wurde Kochsalzlösung als Placebo oder 150 mg/kg/Tag NAC injiziert. (Luo et al., 2019) Die Mäuse, die NAC erhielten, zeigten im Vergleich zu Mäusen, die Kochsalzlösung erhielten, eine bessere Gewichtszunahme, weniger Leberschäden und ein verbessertes Überleben. (Luo et al., 2019) Leberbiopsien zeigen eine geringere Entzündung, Epithelschädigung und Pfortaderentzündung bei den RRV-induzierten BA-Mäusen, die NAC erhielten (RRV+NAC; rechte zwei Felder), im Vergleich zu RRV-induzierten BA-Mäusen, die Placebo erhielten Kochsalzinjektionen (RRV+PBS; mittlere zwei Felder).(Luo et al., 2019) Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass Glutathion Entzündungen und Fibrose reduzieren kann, möglicherweise indem es oxidative Schäden durch zurückgehaltene Galle verhindert.

Luo et al. berichteten auch über klinische Daten, die zeigten, dass cholestatische Säuglinge mit einer Hochregulierung von Genen, die mit der Regulierung des Glutathionstoffwechsels in Zusammenhang stehen, bessere Überlebensraten im Alter von zwei Jahren aufwiesen, was die Hypothese, dass Glutathion die Ergebnisse bei cholestatischen Säuglingen verbessern kann, weiter stützt et al., 2019) Es gibt eine Liste von Gengruppen aus Lebern von Patienten mit Gallengangsatresie zum Zeitpunkt der Diagnose, bei denen festgestellt wurde, dass sie bei Patienten hochreguliert sind, die im Alter von zwei Jahren ein verbessertes Überleben mit ihrer nativen Leber zeigten. (Luo et al ., 2019) Insbesondere Gene für den Glutathion-Metabolismus, die Glutathion-Biosynthese und die Glutathion-Konjugation waren bei den Patienten mit verbesserter Überlebensrate mit ihrer nativen Leber alle hochreguliert. Dies deutet darauf hin, dass ein erhöhter Glutathionspiegel mit einem verbesserten Überleben bei Patienten mit BA verbunden ist.

Ein wichtiger Vorteil der NAC-Therapie besteht darin, dass sie nachweislich sowohl bei Früh- als auch bei reifen Säuglingen mit anderen Erkrankungen wie einem erhöhten Risiko für Chorioamnionitis sicher ist. (Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) Eine längere intravenöse (IV) NAC-Therapie hat sich auch bei Säuglingen mit anderen Lebererkrankungen wie Cholestase als Folge einer vollständigen elterlichen Ernährung als sicher erwiesen. (Mageret al., 2008) Darüber hinaus wurde Säuglingen und Kindern mit nicht durch Paracetamol verursachtem Leberversagen intravenös NAC in ähnlichen Dosen verabreicht, wie in dieser Studie vorgeschlagen, und es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Während NAC ein vielversprechendes therapeutisches Mittel nach KP ist, dessen Sicherheit in mehreren früheren Studien nachgewiesen wurde, wurde in der bislang einzigen Studie, die NAC bei BA untersuchte, eine intravenöse Formulierung verwendet (Studie durchgeführt am Texas Children's Hospital, Datenanalyse in Bearbeitung).( Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) Eine IV-Formulierung ist die logische Wahl bei Säuglingen sind unmittelbar nach der KP auf Stuhlgang und bleiben mit intravenösem Zugang im Krankenhaus. Allerdings stellt die Entlassung eines Patienten nach Hause mit venösem Dauerzugang ein erhebliches Infektionsrisiko dar, da bis zu 30 % der peripher eingeführten Zentralkatheter mindestens eine Komplikation aufweisen (Barriere). et al., 2012) Der Übergang zu oralem NAC vor der Entlassung nach Hause würde eine längere Therapiedauer ohne die möglichen Folgen eines verweilenden venösen Zugangs ermöglichen, allerdings hat orales NAC einen schwefelhaltigen, unangenehmen Geschmack.(Atkuri et al., 2007)

Um dem unangenehmen Geschmack von oralem NAC entgegenzuwirken, planen wir die Verwendung neuartiger NAC-Pulver, die im Vergleich zu typischen NAC-Lösungen einen weniger schwefelhaltigen Geschmack und Geruch haben und kurz vor der oralen Verabreichung in eine kleine Menge Apfelmus gemischt werden. Diese Methode der Medikamentenverabreichung wird häufig verwendet, um Säuglingen mit Mukoviszidose ab einem Alter von einer Woche Pankreasenzyme zu verabreichen. (AbbVie, 2017) Darüber hinaus besteht das Ziel dieser Studie darin, festzustellen, ob orales NAC sicher verabreicht werden kann Bei Säuglingen mit BA, die im Alter von etwa 4 bis 6 Monaten mit Brei beginnen, sollte das Erstickungs- und Aspirationsrisiko nicht größer sein als der Ausgangswert.

Diese Säuglinge werden für die 2- bis 4-tägige Studie erfasst, wenn sie wegen anderer Indikationen wie Fieber, Bedenken hinsichtlich einer Cholangitis oder einer beschleunigten Lebertransplantationsuntersuchung ins Krankenhaus eingeliefert werden. Diese Krankenhauseinweisungen kommen häufig vor, und die Säuglinge sind in der Regel stabil und benötigen keine Intensivpflege. Da Säuglinge mit BA typischerweise anfangs klinisch sehr stabil sind und im ersten Lebensjahr die synthetische Leberfunktion und der allgemeine Gesundheitszustand langsam nachlassen, sind die meisten Säuglinge, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen, zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie relativ gesund und ernähren sich oral . Dadurch wird auch ein erhöhtes Erstickungs- oder Aspirationsrisiko vermieden.

Das ultimative Ziel dieser Studie besteht darin, zu zeigen, dass Säuglinge mit Gallengangsatresie in der Lage sind, orales NAC zu vertragen, bevor eine längere Wirksamkeitsstudie mit NAC bei relativ gesunden Säuglingen mit BA in einem ambulanten Umfeld vorgeschlagen und durchgeführt wird.

Wir gehen davon aus, dass Säuglinge diese neuartige Verabreichung von oralem NAC vertragen. Um diese Hypothese zu testen, werden wir eine zweiteilige Studie durchführen. Im ersten Teil wird Apfelmus verabreicht und die Verträglichkeit beurteilt. Im zweiten Teil erhalten nur die Säuglinge, die Apfelmus vertragen, innerhalb von zwei Tagen bis zu vier Gesamtdosen orales Apfelmus plus NAC-Medikament. Das primäre Ergebnis wird nur bei Säuglingen gemessen, die Apfelmus plus NAC einnehmen, und basiert auf der Gesamtzahl der Dosen ohne Erbrechen (definiert als gewaltsames orales Ausstoßen von Milch/Nahrungsnahrung, Medikamenten oder Mageninhalt, der Flüssigkeit enthält). Die sekundären Ergebnisse sind der Gesichtsausdruck von Säuglingen bei der Einnahme von Apfelmus oder Apfelmus plus NAC im Vergleich zu ihrem Gesichtsausdruck bei der Einnahme anderer Medikamente, die routinemäßig cholestatischen Säuglingen verabreicht werden, wie etwa Ursodesoxycholsäure und fettlösliche Vitamine. Weitere sekundäre Ergebnisse sind unerwünschte Ereignisse, die während der Verabreichung von Apfelmus und Apfelmus plus NAC auftreten. Diese Studie verwendet das Bayesian Optimal Interval (BOIN)-Design, das ursprünglich für Onkologiestudien der Phase 1 entwickelt wurde und eine höhere Wahrscheinlichkeit ermöglicht, die maximal tolerierte Dosis bei einer kleinen Stichprobengröße zu ermitteln.(Yuan et al., 2016)