Tolerabilitet av enteral NAC hos spädbarn

Biliär atresi (BA), en neonatal leversjukdom som kännetecknas av försämrat gallflöde, är den vanligaste indikationen för levertransplantation hos barn. (Squires et al., 2014) Det enda identifierade behandlingsalternativet förutom levertransplantation är en Kasai portoenterostomi (KP). (Bezerra et al., 2018) Detta kirurgiska ingrepp kopplar tarmarna direkt till levern i ett försök att återställa gallflödet. Genom att återställa gallflödet och minska gallretentionen är KP:s mål att bromsa sjukdomsprogressionen. Återställt gallflöde inom de första 3-6 månaderna postoperativt är associerat med bättre kliniska resultat. (Shneider et al., 2016) Tyvärr är framgången för proceduren ganska varierande med en tredjedel av KP som aldrig uppnår tillräckligt gallflöde för att bromsa sjukdomsprogression och den återstående tredjedelen aldrig uppnår något gallflöde. (Karrer et al., 1996) Dessa patienter fortsätter att kräva levertransplantation med 60 % av levertransplantationerna hos spädbarn <1 års ålder och 30 % av alla pediatriska levertransplantationer utförs för BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Bristen på adjuvanta medicinska terapier för KP är en stor lucka inom det nuvarande området för pediatrisk hepatologi.

NAC är en attraktiv potentiell terapi för BA, eftersom NAC är prekursorn för glutation. Glutation tar i sin tur upp mycket av den problematiska patofysiologin vid gallatresi inklusive dåligt gallflöde, oxidativ skada och inflammation. (Luo et al., 2019) Prekliniska studier har visat att glutation i form av NAC-terapi har visat sig förbättra leverhistologin i olika gnagarmodeller av kolestas och gallatresi. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) I en nyligen genomförd studie av Luo et al, rotavirus-inducerade musmodeller av biliär atresi injicerades med saltlösning för placebo eller 150 mg/kg/dag NAC. (Luo et al., 2019) Mössen som fick NAC visade bättre viktökning, minskad leverskada och förbättrad överlevnad jämfört med möss som fick saltlösning. (Luo et al., 2019) Leverbiopsier visar minskad inflammation, epitelskada och portalinflammation i de RRV-inducerade BA-möss som fick NAC (RRV+NAC; högra två paneler) jämfört med RRV-inducerade BA-möss som fick placebo saltlösningsinjektioner (RRV+PBS; mittersta två paneler).(Luo et al., 2019) Dessa resultat stöder uppfattningen att glutation kan minska inflammation och fibros, kanske genom att förhindra oxidativ skada orsakad av kvarhållen galla.

Luo et al rapporterade också kliniska data som visade att kolestatiska spädbarn med uppreglering av gener relaterade till reglering av glutationmetabolism hade förbättrad överlevnadsgrad vid två års ålder, vilket gav ytterligare stöd till hypotesen att glutation kan förbättra resultaten hos kolestatiska spädbarn.(Luo et al., 2019) Det finns en lista över gengrupper från lever hos patienter med biliär atresi vid tidpunkten för diagnos som upptäcktes vara uppreglerade hos patienter som visade förbättrad överlevnad med sin ursprungliga lever vid två års ålder.(Luo et al. ., 2019) Speciellt gener för glutationmetabolism, glutationbiosyntes och glutationkonjugering var alla uppreglerade hos patienter med förbättrad överlevnad med sin ursprungliga lever. Detta tyder på att ökat glutation är associerat med förbättrad överlevnad hos patienter med BA.

En viktig fördel med NAC-behandling är att det har visat sig vara säkert för både för tidigt födda och fullgångna spädbarn med andra tillstånd som ökad risk för korioamnionit.(Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) Förlängd intravenös (IV) NAC-behandling har också visat sig vara säker hos spädbarn med andra leversjukdomar såsom kolestas sekundärt till föräldrarnas totala näring.(Mageret al., 2008) Dessutom gavs IV NAC till spädbarn och barn med icke-acetaminofeninducerad leversvikt i liknande doser som föreslagits i denna studie och det fanns ingen signifikant skillnad i frekvensen av biverkningar mellan behandlings- och kontrollgrupperna. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Medan NAC är ett lovande terapeutiskt medel efter KP som har visat sig vara säkert i flera tidigare studier, använde den enda studien hittills som undersökte NAC i BA en IV-formulering (studie utförd på Texas Children's Hospital, dataanalys pågår).( Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) En IV-formulering är det logiska valet när spädbarn är på tarmvila omedelbart efter KP och förblir inlagda på sjukhus med IV-åtkomst. Att skriva ut ett patienthem med inneboende venös åtkomst innebär dock en betydande infektionsrisk med upp till 30 % av perifert införda centrala katetrar som har minst en komplikation.(Barriär et al., 2012) Övergång till oral NAC före utskrivning från hemmet skulle tillåta längre behandlingstid utan de potentiella konsekvenserna av inneboende venös åtkomst, men oral NAC har en svavelhaltig, obehaglig smak.(Atkuri. et al., 2007)

För att komma till rätta med den obehagliga smaken av oral NAC planerar vi att använda ny pulveriserad NAC - som har en mindre svavelhaltig smak och lukt jämfört med typisk NAC-lösning - blandad i en liten mängd äppelmos precis före oral administrering. Denna metod för läkemedelsadministrering används ofta för att ge bukspottkörtelenzymer till spädbarn med cystisk fibros så unga som en veckas ålder. (AbbVie, 2017) Dessutom, eftersom målet med denna studie är att avgöra om oral NAC säkert kan administreras till relativt sett bra spädbarn med BA som kommer att börja puré runt 4-6 månaders ålder, risken för kvävning och aspiration bör inte vara större än baseline.

Dessa spädbarn kommer att fångas in för 2-4 dagars studien när de läggs in på sjukhuset för andra indikationer som feber, oro för kolangit eller påskyndad utvärdering av levertransplantation. Dessa sjukhusinläggningar är frekventa och spädbarn är vanligtvis stabila och kräver inte intensivvård. Eftersom spädbarn med BA vanligtvis initialt är mycket kliniskt stabila med en långsam nedgång i syntetisk leverfunktion och övergripande hälsa under det första levnadsåret, kommer de flesta spädbarn som är kvalificerade för studieinkludering att vara relativt friska och äta genom munnen när de kontaktas för studieinkludering . Detta kommer också att eliminera varje ökad risk för kvävning eller aspiration.

Det slutliga målet med denna studie är att visa att spädbarn med gallatresi kan tolerera oral NAC innan de föreslår och genomför en förlängd effektprövning av NAC på relativt välmående spädbarn med BA i en ambulatorisk miljö.

Vi antar att spädbarn kommer att tolerera denna nya administrering av oral NAC. För att testa denna hypotes kommer vi att utföra en tvådelad studie. I den första delen kommer äppelmos att administreras och dess tolerabilitet bedömas. I den andra delen kommer endast de spädbarn som tolererade äppelmos att få upp till fyra totala doser av oral äppelmos plus NAC-medicin under loppet av två dagar. Det primära resultatet kommer endast att mätas hos spädbarn som tar äppelmos plus NAC och baserat på det totala antalet doser utan kräkning (definierat som kraftfull oral utdrivning av mjölk/formel, medicin eller maginnehåll som innehåller vätska). De sekundära resultaten är spädbarns ansiktsuttryck när de tar äppelmos eller äppelmos plus NAC jämfört med deras ansiktsuttryck när de tar andra mediciner som rutinmässigt ges till kolestatiska spädbarn, såsom ursodeoxicholsyra och fettlösliga vitaminer. Andra sekundära utfall är biverkningar som inträffar under äppelmos och äppelmos plus administrering av NAC. Denna studie använder Bayesian Optimal Interval (BOIN) design, som ursprungligen utvecklades för fas 1 onkologiska prövningar och möjliggör en högre sannolikhet att identifiera den maximalt tolererade dosen med en liten provstorlek.(Yuan et al., 2016)