Snášenlivost enterálního NAC u kojenců

Biliární atrézie (BA), neonatální jaterní onemocnění charakterizované poruchou odtoku žluči, je nejčastější indikací k transplantaci jater u dětí. (Squires et al., 2014) Jedinou identifikovanou možností léčby kromě transplantace jater je Kasai portoenterostomie (KP). (Bezerra et al., 2018) Tento chirurgický zákrok přímo spojuje střeva s játry ve snaze obnovit tok žluči. Obnovením toku žluči a snížením retence žluči je cílem KP zpomalit progresi onemocnění. Obnovený tok žluči během prvních 3-6 měsíců po operaci je spojen s lepšími klinickými výsledky. (Shneider et al., 2016) Bohužel úspěšnost postupu je značně proměnlivá, přičemž jedna třetina KP nikdy nedosáhne dostatečného průtoku žluči ke zpomalení progrese onemocnění a zbývající jedna třetina nikdy nedosáhne žádného průtoku žluči. (Karrer et al., 1996) Tito pacienti nadále vyžadují transplantaci jater, přičemž 60 % transplantací jater u kojenců ve věku < 1 rok a 30 % všech dětských transplantací jater se provádí pro BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Nedostatek adjuvantní lékařské terapie KP je velkou mezerou v současném oboru dětské hepatologie.

NAC je atraktivní potenciální terapií pro BA, protože NAC je prekurzorem glutathionu. Glutathion zase řeší velkou část problematické patofyziologie biliární atrézie, včetně špatného toku žluči, oxidačního poškození a zánětu. (Luo et al., 2019) Preklinické studie prokázaly, že glutathion ve formě terapie NAC prokázal, že zlepšuje histologii jater u různých hlodavčích modelů cholestázy a biliární atrézie. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) V nedávné studii Luo et al byly rotaviry indukované myší modely biliární atrézie byly injikovány fyziologickým roztokem pro placebo nebo 150 mg/kg/den NAC. (Luo et al., 2019) Myši, které dostávaly NAC, vykazovaly lepší přírůstek hmotnosti, snížené poškození jater a lepší přežití ve srovnání s myšmi, které dostávaly fyziologický roztok. (Luo et al., 2019) Jaterní biopsie prokazují snížený zánět, poškození epitelu a portální zánět u myší BA indukovaných RRV, které dostávaly NAC (RRV+NAC; dva panely vpravo), ve srovnání s myšmi BA indukovanými RRV, které dostávaly placebo injekce fyziologického roztoku (RRV+PBS; prostřední dva panely). (Luo et al., 2019) Tyto výsledky podporují názor, že glutathion může snížit zánět a fibrózu, možná tím, že zabrání oxidativnímu poškození způsobenému zadrženou žlučí.

Luo et al také uvedli klinická data, která prokázala, že cholestatická kojenci s upregulací genů souvisejících s regulací metabolismu glutathionu zlepšili míru přežití ve věku dvou let, což poskytuje další podporu hypotéze, že glutathion může zlepšit výsledky u cholestatických kojenců.(Luo et al., 2019) Existuje seznam genových skupin z jater pacientů s biliární atrézií v době diagnózy, u kterých bylo zjištěno, že jsou upregulované u pacientů, kteří prokázali lepší přežití s ​​jejich nativními játry ve věku dvou let. (Luo et al. ., 2019) Zejména geny pro metabolismus glutathionu, biosyntézu glutathionu a konjugaci glutathionu byly všechny upregulovány u pacientů se zlepšeným přežitím s jejich nativními játry. To naznačuje, že zvýšený glutathion je spojen se zlepšeným přežitím u pacientů s BA.

Důležitou výhodou terapie NAC je, že se ukázalo, že je bezpečná jak u předčasně narozených, tak u donošených dětí s jinými stavy, jako je zvýšené riziko chorioamnionitidy. (Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) Prodloužená intravenózní (IV) terapie NAC byla také prokázána jako bezpečná u kojenců s jinými jaterními onemocněními, jako je cholestáza sekundární k celkové výživě rodičů. (Mageret al., 2008) Kromě toho byl IV NAC podáván kojencům a dětem s jaterním selháním neindukovaným acetaminofenem v podobných dávkách, jak je navrženo v této studii, a mezi léčenou a kontrolní skupinou nebyl žádný významný rozdíl v četnosti nežádoucích účinků. (Kortsalioudaki a kol., 2008, Squires a kol., 2013)

Zatímco NAC je slibná terapeutická látka po KP, která byla v mnoha předchozích studiích prokázána jako bezpečná, jediná studie, která dosud zkoumala NAC v BA, používala IV formulaci (studie provedená v Texas Children's Hospital, analýza dat v procesu).( Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) IV formulace je logickou volbou, když kojenci jsou ihned po KP na klidovém stavu a zůstávají hospitalizováni s IV přístupem. Propuštění pacienta domů s trvalým žilním přístupem však představuje značné riziko infekce, přičemž až 30 % periferně zavedených centrálních katétrů má alespoň jednu komplikaci. et al., 2012) Přechod na perorální NAC před propuštěním domů by umožnil delší trvání terapie bez potenciálních následků trvalého žilního vstupu, nicméně perorální NAC má sírovou, nepříjemnou chuť.(Atkuri a kol., 2007)

K řešení nepříjemné chuti perorálního NAC plánujeme použít nový práškový NAC - který má méně sírovou chuť a vůni ve srovnání s typickým roztokem NAC - smíchaný s malým množstvím jablečného pyré těsně před perorálním podáním. Tento způsob podávání léků se často používá k podávání pankreatických enzymů kojencům s cystickou fibrózou již ve věku jednoho týdne.(AbbVie, 2017) Navíc, protože cílem této studie je zjistit, zda lze perorální NAC bezpečně podávat relativně i u kojenců s BA, kteří budou začínat s pyré kolem 4-6 měsíců věku, by riziko udušení a vdechnutí nemělo být větší než výchozí hodnota.

Tyto děti budou zachyceny pro 2-4denní studii, když budou přijaty do nemocnice pro jiné indikace, jako je horečka, obava z cholangitidy nebo urychlené vyhodnocení transplantace jater. Tyto hospitalizace jsou časté a kojenci jsou obvykle stabilní a nevyžadují péči na jednotce intenzivní péče. Vzhledem k tomu, že kojenci s BA jsou obvykle zpočátku velmi klinicky stabilní s pomalým poklesem syntetické jaterní funkce a celkového zdraví během prvního roku života, většina kojenců způsobilých pro zařazení do studie bude relativně zdravá a bude jíst ústy v době, kdy budou osloveni pro zařazení do studie. . To také eliminuje jakékoli zvýšené riziko udušení nebo vdechnutí.

Konečným cílem této studie je prokázat, že kojenci s biliární atrézií jsou schopni tolerovat perorální NAC před navržením a provedením prodloužené studie účinnosti NAC u relativně zdravých kojenců s BA v ambulantním prostředí.

Předpokládáme, že kojenci budou tolerovat toto nové podávání perorálního NAC. Abychom tuto hypotézu ověřili, provedeme dvoudílnou studii. V první části bude podán jablečný protlak a posouzena jeho snášenlivost. Ve druhé části pouze ti kojenci, kteří tolerovali jablečný pyré, dostanou až čtyři celkové dávky perorálního jablečného pyré plus léky NAC v průběhu dvou dnů. Primární výsledek bude měřen pouze u kojenců užívajících jablečný pyré plus NAC a bude založen na celkovém počtu dávek bez zvracení (definovaného jako násilné orální vypuzení jakéhokoli mléka/výživy, léků nebo obsahu žaludku obsahujícího tekutinu). Sekundárními výsledky jsou výrazy obličeje kojenců při užívání jablečného pyré nebo jablečného pyré plus NAC ve srovnání s výrazem obličeje při užívání jiných léků běžně podávaných cholestatickým kojencům, jako je kyselina ursodeoxycholová a vitamíny rozpustné v tucích. Další sekundární výsledky jsou nežádoucí účinky vyskytující se během podávání jablečného pyré a jablečného pyré plus NAC. Tato studie využívá Bayesian Optimal Interval (BOIN) design, který byl původně vyvinut pro fázi 1 onkologických studií a umožňuje vyšší pravděpodobnost identifikace maximální tolerované dávky s malou velikostí vzorku. (Yuan a kol., 2016)