Tolerabilitet av enteral NAC hos spedbarn

Biliær atresi (BA), en neonatal leversykdom karakterisert ved nedsatt gallestrøm, er den vanligste indikasjonen for levertransplantasjon hos barn. (Squires et al., 2014) Det eneste identifiserte behandlingsalternativet annet enn levertransplantasjon er en Kasai portoenterostomi (KP). (Bezerra et al., 2018) Denne kirurgiske prosedyren kobler tarmene direkte til leveren i et forsøk på å gjenopprette gallestrømmen. Ved å gjenopprette gallestrømmen og redusere gallretensjon, er KPs mål å bremse sykdomsprogresjonen. Gjenopprettet gallestrøm innen de første 3-6 månedene postoperativt er assosiert med bedre kliniske resultater. (Shneider et al., 2016) Dessverre er suksessen til prosedyren ganske variabel med en tredjedel av KPs som aldri oppnår tilstrekkelig gallestrøm til å bremse sykdomsprogresjonen og den resterende tredjedelen aldri oppnår noen gallestrøm. (Karrer et al., 1996) Disse pasientene krever fortsatt levertransplantasjon med 60 % av levertransplantasjonene hos spedbarn <1 år og 30 % av alle levertransplantasjoner hos barn blir utført for BA. (Squires et al., 2014, Sundaram et al., 2017) Mangelen på adjuvante medisinske terapier for KP er et stort gap i dagens felt innen pediatrisk hepatologi.

NAC er en attraktiv potensiell terapi for BA, fordi NAC er forløperen for glutation. Glutation adresserer på sin side mye av den problematiske patofysiologien i biliær atresi, inkludert dårlig gallestrøm, oksidativ skade og betennelse. (Luo et al., 2019) Prekliniske studier har vist at glutation i form av NAC-terapi har vist seg å forbedre leverens histologi i ulike gnagermodeller av kolestase og biliær atresi. (Luo et al., 2019, Galicia-Moreno et al., 2012, Tahan et al., 2007, Galicia-Moreno et al., 2009) I en fersk studie av Luo et al, rotavirus-induserte musemodeller av biliær atresi ble injisert med saltvann for placebo eller 150 mg/kg/dag NAC.(Luo et al., 2019) Musene som fikk NAC viste bedre vektøkning, redusert leverskade og forbedret overlevelse sammenlignet med mus som fikk saltvann. (Luo et al., 2019) Leverbiopsier viser redusert betennelse, epitelskade og portalbetennelse i de RRV-induserte BA-musene som mottok NAC (RRV+NAC; høyre to paneler) sammenlignet med RRV-induserte BA-mus som fikk placebo saltvannsinjeksjoner (RRV+PBS; midterste to paneler).(Luo et al., 2019) Disse resultatene støtter oppfatningen om at glutation kan redusere betennelse og fibrose, kanskje ved å forhindre oksidativ skade forårsaket av tilbakeholdt galle.

Luo et al rapporterte også kliniske data som viste at kolestatiske spedbarn med oppregulering av gener relatert til regulering av glutationmetabolismen hadde forbedret overlevelsesrater ved to års alder, noe som ga ytterligere støtte til hypotesen om at glutation kan forbedre resultatene hos kolestatiske spedbarn.(Luo et al., 2019) Det er en liste over gengrupper fra leveren til pasienter med biliær atresi ved diagnosetidspunktet som ble oppdaget å være oppregulert hos pasienter som viste forbedret overlevelse med sin opprinnelige lever ved to års alder.(Luo et al. ., 2019) Spesielt gener for glutationmetabolisme, glutationbiosyntese og glutationkonjugering ble alle oppregulert hos pasientene med forbedret overlevelse med deres opprinnelige lever. Dette tyder på at økt glutation er assosiert med forbedret overlevelse hos pasienter med BA.

En viktig fordel med NAC-terapi er at det har vist seg å være trygt hos både premature og termin spedbarn med andre tilstander som økt risiko for chorioamnionitt.(Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014) Forlenget intravenøs (IV) NAC-behandling har også vist seg å være trygg hos spedbarn med andre leversykdommer som kolestase sekundært til foreldrenes totale ernæring.(Mageret al., 2008) I tillegg ble IV NAC gitt til spedbarn og barn med ikke-acetaminophen-indusert leversvikt i lignende doser som foreslått i denne studien, og det var ingen signifikant forskjell i frekvensen av bivirkninger mellom behandlings- og kontrollgruppen. (Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013)

Mens NAC er et lovende terapeutisk middel post-KP som har vist seg å være trygt i flere tidligere studier, brukte den eneste studien til dags dato som undersøkte NAC i BA en IV-formulering (studie utført ved Texas Children's Hospital, dataanalyse i prosess).( Tessier et al., 2019, Jenkins et al., 2016, Wiest et al., 2014, Mager et al., 2008, Kortsalioudaki et al., 2008, Squires et al., 2013) En IV-formulering er det logiske valget når spedbarn er på tarmhvile umiddelbart etter KP og forblir innlagt på sykehus med IV-tilgang. Utskriving av en pasient hjemme med inneliggende venetilgang utgjør imidlertid en betydelig infeksjonsrisiko med opptil 30 % av perifert innsatte sentrale katetre som har minst én komplikasjon.(Barriere). et al., 2012) Overgang til oral NAC før utskrivning fra hjemmet vil tillate lengre behandlingsvarighet uten potensielle konsekvenser av inneliggende venøs tilgang, men oral NAC har en svovelholdig, ubehagelig smak.(Atkuri et al., 2007)

For å møte den ubehagelige smaken av oral NAC, planlegger vi å bruke ny pulverisert NAC - som har en mindre svovelsmak og lukt sammenlignet med typisk NAC-løsning - blandet inn i en liten mengde eplemos like før oral administrering. Denne metoden for medisinadministrering brukes ofte for å gi bukspyttkjertelenzymer til spedbarn med cystisk fibrose så unge som en uke. godt spedbarn med BA som skal starte puré rundt 4-6 måneders alder, bør risikoen for kvelning og aspirasjon ikke være større enn baseline.

Disse spedbarnene vil bli tatt for 2-4 dagers studien når de legges inn på sykehus for andre indikasjoner som feber, bekymring for kolangitt eller fremskyndet evaluering av levertransplantasjon. Disse sykehusinnleggelsene er hyppige, og spedbarn er vanligvis stabile og krever ikke intensivavdeling. Ettersom spedbarn med BA vanligvis i utgangspunktet er svært klinisk stabile med en langsom nedgang i syntetisk leverfunksjon og generell helse i løpet av det første leveåret, vil de fleste spedbarn som er kvalifisert for studieinkludering være relativt sunne og spise gjennom munnen når de blir kontaktet for studieinkludering . Dette vil også eliminere økt risiko for kvelning eller aspirasjon.

Det endelige målet med denne studien er å demonstrere at spedbarn med biliær atresi er i stand til å tolerere oral NAC før de foreslår og gjennomfører en forlenget effektstudie av NAC hos relativt friske spedbarn med BA i ambulerende omgivelser.

Vi antar at spedbarn vil tolerere denne nye administreringen av oral NAC. For å teste denne hypotesen vil vi utføre en todelt studie. I den første delen vil eplemos administreres og toleransen vurderes. I den andre delen vil bare spedbarn som tålte eplemos få opptil fire totale doser oral eplemos pluss NAC-medisin i løpet av to dager. Det primære resultatet vil kun bli målt hos spedbarn som tar eplemos pluss NAC og basert på totalt antall doser uten brekninger (definert som kraftig oral utstøting av melk/formel, medisiner eller mageinnhold som inneholder væske). De sekundære resultatene er spedbarns ansiktsuttrykk når de tar eplemos eller eplemos pluss NAC sammenlignet med deres ansiktsuttrykk når de tar andre medisiner som rutinemessig gis til kolestatiske spedbarn, slik som ursodeoksykolsyre og fettløselige vitaminer. Andre sekundære utfall er bivirkninger som oppstår under eplemos og eplemos pluss NAC-administrasjon. Denne studien benytter Bayesian Optimal Interval (BOIN) design, som opprinnelig ble utviklet for fase 1 onkologiske studier og tillater en høyere sannsynlighet for å identifisere maksimal tolerert dose med en liten prøvestørrelse.(Yuan et al., 2016)