若年性糖尿病のゲノム研究

2 型糖尿病 (T2DM) は、耐性および/またはインスリン欠乏による高血糖として臨床的に現れる進行性の変性慢性疾患です。(1) 国際糖尿病連盟 (IDF) のデータによると、2017 年には世界で約 4 億 2,500 万人が糖尿病を患っており、この数字は 2045 年までに最大 6 億 2,900 万人に増加すると予測されています (2)。 現在、糖尿病は健康負荷の主な原因となっており、その有病率は着実に増加しています。 インドネシアは糖尿病患者数が最も多い国の中で 6 位に位置しており、2017 年には約 1,030 万人であり(2)、2021 年には 1,900 万人以上に増加します。 これは、インドネシアにおける糖尿病 (DM) 有病率が 2007 年の 5.6% から 2018 年の 10.9% に増加したことと一致しています。 (3,4) インドネシアにおける DM の蔓延は、直接的および間接的にその保健分野に大きな負担を引き起こしています。 DMT2 によってもたらされる負担のほとんどは、病気の進行に伴うさまざまな合併症によって引き起こされます。 (1) DMT2 の慢性合併症には、細血管障害または大血管障害の両方の血管障害、代謝障害、および感染リスクの増加が含まれます。 (5) 微小血管障害の合併症には、失明につながる可能性のある網膜症、腎不全につながる可能性のある腎症、生活の質に深刻な影響を与える可能性のある末梢神経障害、および心不全につながる可能性のある糖尿病性心疾患が含まれます。 大血管症の合併症には、冠状動脈性心疾患、脳卒中、切断につながる可能性のある末梢動脈疾患 (PAD) などが含まれます。 (5) その他の合併症には、脂肪肝による肝硬変のリスク増加、性機能障害、結核 (TB) などの特定の感染症のリスク増加が含まれます。 (6-8) DM は、新型コロナウイルス感染症による死亡リスクの上昇とも関連しています。

いくつかの研究では、DM による合併症の発生率が非常に高いことが示されています。 2011年のチプト・マングンクスモ国立総合病院医師の研究によると、最も頻度の高い合併症は神経障害(54%)であり、網膜症(33.4%)、タンパク尿(26.5%)がそれに続く。 (9,10) このような頻繁な合併症の原因となる 2 つの主な要因は、診断が遅れることと血糖コントロールが不十分であることです。 この現象に寄与する可能性のあるもう1つの発見は、インドネシアでは糖尿病を患う若者の割合が高いということであり、研究では若者のDMは治療失敗や慢性合併症のリスクが高いことが示されている。 (11、12) 若年性DM患者における高い治療失敗率と慢性合併症は、医療からの経済的負担を通じて直接的にだけでなく、生産性の低下など日常生活に生じる問題を通じて間接的にも大きな影響を及ぼしている可能性がある。 慢性合併症のある糖尿病患者は、他の活動よりも医療施設で多くの時間を費やし、仕事の生産性が低下する可能性があります。 したがって、最適なケアを提供するには、若年性DMの危険因子と臨床スペクトルを十分に理解することが重要です。

民族と子宮内環境は、若年発症型 T2DM の強力な予測因子である可能性があります。 (11) 肥満、低出生体重児歴、遺伝的要因も重要な役割を果たします。 (11) 若年性発症型 DM の臨床スペクトルは、自己免疫性 DM、多遺伝子性 DM、および若年性成熟型糖尿病 (MODY) などの単一遺伝子性 DM を含めてさまざまです。 正確な診断は、慢性合併症を防ぐための適切な治療を提供する上で重要な役割を果たします。

MODY は、常染色体優性の非インスリン依存性糖尿病の形態をとる単一遺伝子型の糖尿病です。 (13) MODY は DM 症例の 1 ～ 5% に寄与しており、症状は一般に若い年齢 (<25 歳) で現れます。 MODY は、一般的に 1 型 DM (T1DM) または T2DM と誤診されます。 MODYの正確な診断と最適な治療には分子診断が必要です。 また、無症状の家族をスクリーニングして早期診断するための可能な手段も提供します。 (13) MODY の一部のサブタイプ (HNF1A、HNF4A、KCNJ11、ABCC8) はスルホニル尿素で最適に治療できる可能性があり、インスリン療法と比較して費用効率が高く、より良い臨床転帰が得られます。 しかし、一部の検査、特に遺伝子検査はサンプルを海外に送ることによってのみ実施できるため、インドネシアではこれは実現不可能であり、多額の費用がかかる。 これは、患者に合わせた、または個別化された治療を提供する際の障害となることが判明しています。 個別化医療には、正確な診断を下すだけでなく、適切な治療法を選択することや、発生する可能性のある合併症を予測して、経過の早い段階で介入を行えるようにすることも含まれます。 これを達成するには、遺伝子検査が基本となる可能性があります。 現在、DM におけるゲノム検査は急速かつ継続的に発展しています。 この研究は、インドネシアの若年性DM患者におけるゲノム研究を開始することを目的としています。 短期的には、この研究は、若年性発症型 DM スペクトルの診断精度を高めることができる可能性のある遺伝子変異を特定することを目的としています。 これは、個別化された医療を提供するためのベースラインとしても機能する可能性があります。 長期的には、この研究は若年性DMの新しい遺伝的変異を特定することを目的としています。

研究の目的 この研究の全体的な目的は、インドネシアにおける若年発症型 DM の遺伝的変異を特定し、記述することです。

具体的な目標は次のとおりです。

1. 若年性DMにおけるMODYの割合を説明する。
2. インドネシアにおけるMODYの遺伝的変異について説明する。

3. さまざまな系統における糖尿病合併症を伴う若年発症型 DM の遺伝的多様性を説明するには:

   1. 心血管合併症：冠状動脈性心疾患（CHD）および糖尿病性心筋症
   2. 末梢血管合併症
   3. 神経合併症: 脳血管疾患 (CVD) および末梢神経障害
   4. 糖尿病性腎症
   5. 糖尿病性網膜症
   6. 脂肪肝と脂肪膵臓
   7. 聴覚障害
   8. 性機能障害

研究対象集団とサンプル 研究対象集団は、若年性DM患者です。 対象者は、2022年9月から2024年4月まで、国立総合病院代謝・内分泌外来およびKIARA小児内分泌外来のチプト・マングンクスモ医師から募集される。 この研究では、対象基準を満たす健康な対照者も募集します。 健康対照者は、健康診断を受けているチプト・マングンクスモ国立総合病院の職員と、目標サンプル数が満たされていない場合の一般住民から募集されます。 この研究は、1,000 人の糖尿病患者と 1,000 人の健康な対照者を募集することを目的としています。

糖尿病患者 参加基準

• インドネシア内分泌学会 (PERKENI) 2021 ガイドラインの基準を満たす糖尿病患者:

  • 空腹時血糖値 126mg/dL
  • 経口血糖値測定後 2 時間の血糖値/経口ブドウ糖負荷試験 200 mg/dL
  • HbA1c 6.5%
  • 典型的な症状または高血糖クリーゼを伴うランダム血糖値 200 mg/dL。
• 糖尿病と診断されたときの年齢は8歳から40歳まで
• Dr.チプト・マングンクスモ国立総合病院および付属病院に登録
• インフォームドコンセントへの同意を証明した上で研究に参加する意思がある 除外基準
• 被験者は重篤な病気にかかっています

健全な管理 包含基準

• 8歳から40歳まで

• インドネシア内分泌学会（PERKENI）の2021年ガイドラインに基づく正常血糖値の基準を満たしている：

  • 空腹時血糖値 100mg/dL
  • 経口血糖値測定後 2 時間の血糖値/経口ブドウ糖負荷試験 140 mg/dL
  • HbA1c 5.7% 除外基準
• 被験者は研究に参加する気はない