Studio genomico del diabete mellito a esordio giovanile

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è una malattia cronica degenerativa progressiva che si manifesta clinicamente come iperglicemia dovuta a resistenza e/o carenza di insulina.(1) Secondo i dati della International Diabetes Federation (IDF), nel 2017, circa 425 milioni di persone nel mondo hanno il diabete e si prevede che questa cifra aumenterà fino a 629 milioni entro il 2045.(2) Attualmente, il diabete è diventato uno dei principali fattori che contribuiscono al carico sanitario e la sua prevalenza è in costante aumento. L’Indonesia si colloca al sesto posto tra i Paesi con il maggior numero di persone affette da diabete con circa 10,3 milioni nel 2017(2) che poi saliranno a oltre 19 milioni nel 2021. Ciò è in linea con un aumento della prevalenza del diabete mellito (DM) in Indonesia dal 5,6% nel 2007 al 10,9% nel 2018. (3,4) L'elevata prevalenza del DM in Indonesia provoca un grave onere nel settore sanitario, sia direttamente che indirettamente. La maggior parte del peso portato dalla DMT2 è dovuta a varie possibili complicazioni man mano che la malattia progredisce. (1) Le complicanze croniche della DMT2 comprendono disturbi vascolari, sia microangiopatia che macroangiopatia, disturbi metabolici e aumento del rischio di infezione. (5) Le complicanze della microangiopatia comprendono la retinopatia che può portare alla cecità, la nefropatia che può portare all'insufficienza renale, la neuropatia periferica che può compromettere gravemente la qualità della vita e la cardiopatia diabetica che può portare all'insufficienza cardiaca. Le complicanze della macroangiopatia comprendono la malattia coronarica, l'ictus e la malattia delle arterie periferiche (PAD) che possono portare all'amputazione. (5) Altre complicazioni includono un aumento del rischio di cirrosi epatica dovuto al fegato grasso, disfunzioni sessuali e un aumento del rischio di alcune infezioni come la tubercolosi (TBC). (6-8) Il DM è anche associato a un rischio più elevato di mortalità da COVID-19.

Diversi studi dimostrano che il tasso di complicanze legate al DM è piuttosto elevato. Secondo uno studio del Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital del 2011, la neuropatia risulta essere la complicanza più frequente (54%), seguita dalla retinopatia (33,4%) e dalla proteinuria (26,5%). (9,10) Due fattori principali che contribuiscono a questi frequenti tassi di complicanze sono la diagnosi tardiva e lo scarso controllo glicemico. Un’altra scoperta che potrebbe contribuire a questo fenomeno è che in Indonesia esiste un’elevata percentuale di giovani affetti da diabete, per cui gli studi dimostrano che il DM nei giovani presenta rischi maggiori di fallimento terapeutico e complicanze croniche. (11, 12) Gli alti tassi di fallimento terapeutico e di complicanze croniche nelle persone con DM ad esordio giovanile possono incidere notevolmente non solo direttamente attraverso l’onere finanziario dell’assistenza sanitaria, ma anche indirettamente attraverso l’insorgere di problemi nella vita quotidiana come la ridotta produttività. I diabetici con complicanze croniche possono trascorrere più tempo nelle strutture sanitarie piuttosto che in altre attività, compromettendo la produttività lavorativa. Pertanto, una comprensione sufficiente dei fattori di rischio e degli spettri clinici del DM a esordio giovanile è importante per fornire una cura ottimale.

L’etnia e l’ambiente intrauterino potrebbero essere forti predittori del T2DM a esordio giovanile. (11) Anche l’obesità, una storia di basso peso alla nascita e fattori genetici contribuiscono in modo significativo. (11) Lo spettro clinico del DM a esordio giovanile varia, includendo il DM autoimmune, il DM poligenico e il DM monogenico come il diabete giovanile a esordio maturo (MODY). Una diagnosi accurata gioca un ruolo importante nel fornire un trattamento adeguato per prevenire complicanze croniche.

Il MODY è una forma monogenica di diabete sotto forma di diabete autosomico dominante non insulino-dipendente. (13) Il MODY contribuisce all'1-5% dei casi di DM e i sintomi generalmente compaiono in giovane età (<25 anni). MODY viene comunemente diagnosticato erroneamente come DM di tipo 1 (T1DM) o T2DM. La diagnosi molecolare è necessaria per la diagnosi accurata e il trattamento ottimale del MODY. Fornisce inoltre possibili mezzi per effettuare lo screening e fornire una diagnosi precoce di familiari asintomatici. (13) Alcuni sottotipi di MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11, e ABCC8) possono essere trattati in modo ottimale con sulfoniluree, che sarebbero più convenienti e fornirebbero risultati clinici migliori rispetto alla terapia con insulina. Tuttavia, ciò non è stato fattibile in Indonesia poiché alcuni esami, in particolare i test genetici, possono essere eseguiti solo inviando campioni all’estero, il che comporterebbe costi elevati. Ciò si è rivelato un ostacolo alla fornitura di una terapia su misura o personalizzata per i pazienti. La medicina personalizzata implica non solo fornire una diagnosi accurata, ma anche fornire una scelta adeguata della terapia e prevedere le possibili complicanze che potrebbero verificarsi in modo che l'intervento possa essere effettuato nelle fasi iniziali del loro decorso. Per raggiungere questo obiettivo, i test genetici potrebbero essere fondamentali. Al momento, i test genomici nel DM sono in rapido e continuo sviluppo. Questo studio mira ad avviare la ricerca genomica nei pazienti con DM a esordio giovanile in Indonesia. Nel breve termine, questo studio mira a identificare varianti genetiche che potrebbero essere in grado di aumentare l’accuratezza diagnostica dello spettro del DM a esordio giovanile. Ciò può anche servire come base per fornire cure mediche personalizzate. Nel lungo termine, questo studio mira a identificare nuove varianti genetiche del DM a esordio giovanile.

OBIETTIVI DELLA RICERCA L'obiettivo generale di questo studio è identificare e descrivere la variazione genetica del DM a esordio giovanile in Indonesia.

Gli obiettivi specifici sono:

1. Descrivere la proporzione di MODY nel DM a esordio giovanile.
2. Descrivere la variazione genetica del MODY in Indonesia.

3. Descrivere la variazione genetica nel DM a esordio giovanile con complicanze diabetiche in vari sistemi:

   1. Complicazioni cardiovascolari: malattia coronarica (CHD) e cardiomiopatia diabetica
   2. Complicanze vascolari periferiche
   3. Complicazioni neurologiche: malattia cerebrovascolare (CVD) e neuropatia periferica
   4. Nefropatia diabetica
   5. Retinopatia diabetica
   6. Fegato grasso e pancreas grasso
   7. Problema uditivo
   8. Disfunzione sessuale

Popolazione e campione in studio La popolazione in studio è costituita da pazienti con DM a esordio precoce. I soggetti verranno reclutati dagli ambulatori metabolici ed endocrini del Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital e dall'ambulatorio endocrino pediatrico KIARA da settembre 2022 ad aprile 2024. Lo studio recluterà anche controlli sani che soddisfano i criteri di inclusione. I controlli sani verranno reclutati tra i dipendenti del Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital sottoposti a controlli medici e tra la popolazione generale se la dimensione del campione target non è stata raggiunta. Lo studio mira a reclutare 1.000 pazienti diabetici e 1.000 controlli sani.

Pazienti diabetici Criteri di inclusione

• Paziente diabetico che soddisfa i criteri delle linee guida 2021 dell'Associazione indonesiana di endocrinologia (PERKENI):

  • Glicemia a digiuno 126 mg/dl
  • Test della glicemia post orale a 2 ore/test di tolleranza al glucosio orale 200 mg/dl
  • HbA1c 6,5%
  • Glicemia casuale 200 mg/dl con sintomi classici o crisi iperglicemica.
• Pazienti di età compresa tra 8 e 40 anni con diagnosi di diabete mellito
• Registrato presso l'Ospedale Generale Nazionale Dr. Cipto Mangunkusumo e negli ospedali satellite
• Disponibilità a partecipare allo studio con prova del consenso informato Criteri di esclusione
• Il soggetto sta vivendo una grave malattia

Controlli sani Criteri di inclusione

• Età 8-40 anni

• Soddisfazione dei criteri dei livelli normali di glucosio nel sangue secondo le linee guida 2021 dell'Associazione indonesiana di endocrinologia (PERKENI):

  • Glicemia a digiuno 100 mg/dl
  • Test della glicemia post orale a 2 ore/test di tolleranza al glucosio orale 140 mg/dl
  • HbA1c 5,7% Criteri di esclusione
• Il soggetto non è disposto a partecipare allo studio