Estudo genômico do diabetes mellitus de início jovem

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica degenerativa e progressiva que se manifesta clinicamente como hiperglicemia por resistência e/ou deficiência de insulina.(1) Segundo dados da Federação Internacional de Diabetes (IDF), em 2017, cerca de 425 milhões de pessoas no mundo têm diabetes, e prevê-se que esse número aumente para 629 milhões até 2045.(2) Atualmente, a diabetes tornou-se um dos principais contribuintes para a carga de saúde e a sua prevalência tem aumentado constantemente. A Indonésia ocupa o sexto lugar entre os países com o maior número de pessoas com diabetes, com cerca de 10,3 milhões em 2017(2), que depois aumentam para mais de 19 milhões em 2021. Isto está alinhado com um aumento na prevalência de diabetes mellitus (DM) na Indonésia de 5,6% em 2007 para 10,9% em 2018. (3,4) A alta prevalência de DM na Indonésia causa grande ônus no setor de saúde, tanto direta quanto indiretamente. A maior parte da carga trazida pelo DMT2 é contribuída por várias complicações possíveis à medida que a doença progride. (1) As complicações crônicas do DMT2 compreendem distúrbios vasculares, tanto microangiopatia quanto macroangiopatia, distúrbios metabólicos e aumento do risco de infecção. (5) As complicações da microangiopatia incluem retinopatia que pode levar à cegueira, nefropatia que pode levar à insuficiência renal, neuropatia periférica que pode afetar gravemente a qualidade de vida e cardiopatia diabética que pode levar à insuficiência cardíaca. As complicações da macroangiopatia incluem doença coronariana, acidente vascular cerebral e doença arterial periférica (DAP), que pode levar à amputação. (5) Outras complicações incluem risco aumentado de cirrose hepática devido à esteatose hepática, disfunção sexual e aumento do risco de certas infecções, como tuberculose (TB). (6-8) O DM também está associado a maior risco de mortalidade por COVID-19.

Vários estudos mostram que a taxa de complicações do DM é bastante elevada. De acordo com um estudo do Hospital Geral Nacional Dr. Cipto Mangunkusumo em 2011, a neuropatia é a complicação mais frequente (54%), seguida pela retinopatia (33,4%) e proteinúria (26,5%). (9,10) Dois fatores principais que contribuem para essas taxas frequentes de complicações são o diagnóstico tardio e o mau controle glicêmico. Outra constatação que também pode contribuir para este fenómeno é que existe uma elevada proporção de jovens com diabetes na Indonésia, onde estudos mostram que o DM em jovens apresenta maiores riscos de falha terapêutica e complicações crónicas. (11, 12) As altas taxas de falha terapêutica e complicações crônicas em pessoas com DM de início jovem podem afetar grandemente não apenas diretamente através dos encargos financeiros dos cuidados de saúde, mas também indiretamente através de problemas que surgem na vida diária, como a diminuição da produtividade. Os diabéticos com complicações crônicas podem passar mais tempo em unidades de saúde do que em outras atividades, comprometendo a produtividade no trabalho. Portanto, uma compreensão suficiente dos fatores de risco e do espectro clínico do DM de início jovem é importante para fornecer cuidados ideais.

A etnia e o ambiente intrauterino podem ser fortes preditores de DM2 de início jovem. (11) A obesidade, a história de baixo peso ao nascer e os fatores genéticos também contribuem com papéis significativos. (11) O espectro clínico do DM de início jovem varia, incluindo DM autoimune, DM poligênico e DM monogênico, como Diabetes de início maduro em jovens (MODY). O diagnóstico preciso desempenha um papel importante no fornecimento de tratamento adequado para prevenir complicações crônicas.

MODY é uma forma monogênica de diabetes na forma de diabetes autossômico dominante não dependente de insulina. (13) MODY contribui para 1-5% dos casos de DM e os sintomas geralmente aparecem em idade jovem (<25 anos). MODY é comumente diagnosticado erroneamente como DM tipo 1 (DM1) ou DM2. O diagnóstico molecular é necessário para o diagnóstico preciso e o tratamento ideal do MODY. Também fornece meios possíveis para rastrear e fornecer diagnóstico precoce de familiares assintomáticos. (13) Alguns subtipos de MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11 e ABCC8) podem ser tratados de maneira ideal com sulfonilureias, o que seria mais econômico e proporcionaria melhores resultados clínicos em comparação à terapia com insulina. No entanto, isto não tem sido viável na Indonésia, uma vez que alguns exames, especialmente testes genéticos, só podem ser realizados através do envio de amostras para o estrangeiro, o que seria muito dispendioso. Isto provou ser um obstáculo ao fornecimento de terapia sob medida ou personalizada aos pacientes. A medicina personalizada envolve não apenas fornecer um diagnóstico preciso, mas também fornecer a escolha adequada da terapia, bem como prever possíveis complicações que possam surgir para que a intervenção possa ser feita no início do seu curso. Para conseguir isso, os testes genéticos podem ser fundamentais. Atualmente, os testes genômicos no DM estão se desenvolvendo rápida e continuamente. Este estudo tem como objetivo iniciar a pesquisa genômica em pacientes com DM de início jovem na Indonésia. No curto prazo, este estudo visa identificar variantes genéticas que possam aumentar a acurácia diagnóstica do espectro do DM de início jovem. Isto também pode servir como base para a prestação de cuidados médicos personalizados. No longo prazo, este estudo visa identificar novas variantes genéticas do DM de início jovem.

OBJETIVOS DE PESQUISA O objetivo geral deste estudo é identificar e descrever a variação genética do DM de início jovem na Indonésia.

Os objetivos específicos são:

1. Descrever a proporção de MODY no DM de início jovem.
2. Descrever a variação genética do MODY na Indonésia.

3. Descrever a variação genética no DM de início jovem com complicações diabéticas em vários sistemas:

   1. Complicações cardiovasculares: doença coronariana (DCC) e cardiomiopatia diabética
   2. Complicações vasculares periféricas
   3. Complicações neurológicas: doença cerebrovascular (DCV) e neuropatia periférica
   4. Nefropatia diabética
   5. Retinopatia diabética
   6. Fígado gorduroso e pâncreas gorduroso
   7. Deficiência auditiva
   8. Disfunção sexual

População e amostra do estudo A população do estudo são pacientes com DM de início precoce. Os indivíduos serão recrutados nos ambulatórios Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital ambulatório metabólico e endócrino e ambulatório endócrino pediátrico KIARA de setembro de 2022 a abril de 2024. O estudo também recrutará controles saudáveis ​​que atendam aos critérios de inclusão. Os controles saudáveis ​​​​serão recrutados entre funcionários do Hospital Geral Nacional Dr. Cipto Mangunkusumo submetidos a exames médicos e da população em geral se o tamanho da amostra alvo não for atingido. O estudo visa recrutar 1.000 pacientes diabéticos e 1.000 controles saudáveis.

Critérios de inclusão de pacientes diabéticos

• Paciente diabético que cumpre os critérios das diretrizes de 2021 da Associação de Endocrinologia da Indonésia (PERKENI):

  • Glicemia em jejum 126 mg/dL
  • Teste de glicemia pós-oral de glicemia/tolerância oral à glicose 2 horas 200 mg/dL
  • HbA1c 6,5%
  • Glicemia aleatória 200 mg/dL com sintomas clássicos ou crise hiperglicêmica.
• Pacientes com idade entre 8 e 40 anos quando diagnosticados com diabetes mellitus
• Registrado no Hospital Geral Nacional Dr. Cipto Mangunkusumo e hospitais satélites
• Disposto a participar do estudo com comprovante de consentimento informado Critério de exclusão
• O sujeito está passando por uma doença grave

Controles saudáveis ​​Critérios de inclusão

• De 8 a 40 anos

• Cumprir os critérios de níveis normais de glicose no sangue de acordo com as diretrizes de 2021 da Associação de Endocrinologia da Indonésia (PERKENI):

  • Glicemia em jejum 100 mg/dL
  • 2 horas após teste oral de glicose no sangue / teste oral de tolerância à glicose 140 mg/dL
  • HbA1c 5,7% Critérios de exclusão
• O sujeito não está disposto a participar do estudo