Genomická studie diabetu mellitus s mladým nástupem

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je progresivní, degenerativní chronické onemocnění, které se klinicky projevuje jako hyperglykémie v důsledku rezistence a/nebo nedostatku inzulínu.(1) Podle údajů Mezinárodní diabetologické federace (IDF) má v roce 2017 na světě cukrovku asi 425 milionů lidí a předpokládá se, že do roku 2045 toto číslo vzroste až na 629 milionů.(2) V současné době se cukrovka stala hlavním přispěvatelem zdravotní zátěže a její prevalence neustále roste. Indonésie se umístila na šestém místě mezi zeměmi s nejvyšším počtem lidí s diabetem s přibližně 10,3 miliony v roce 2017(2), které pak v roce 2021 vzrostou na více než 19 milionů. To je v souladu se zvýšením prevalence diabetes mellitus (DM) v Indonésii z 5,6 % v roce 2007 na 10,9 % v roce 2018. (3,4) Vysoká prevalence DM v Indonésii způsobuje přímou i nepřímou zátěž v jejím zdravotnictví. Většinu zátěže, kterou přináší DMT2, přispívají různé možné komplikace s progresí onemocnění. (1) Chronické komplikace DMT2 zahrnují vaskulární poruchy, mikroangiopatii i makroangiopatii, metabolické poruchy a zvýšené riziko infekce. (5) Komplikace mikroangiopatie zahrnují retinopatii, která může vést ke slepotě, nefropatii, která může vést k selhání ledvin, periferní neuropatii, která může vážně ovlivnit kvalitu života, a diabetickou kardiopatii, která může vést k srdečnímu selhání. Komplikace makroangiopatie zahrnují ischemickou chorobu srdeční, mrtvici a onemocnění periferních tepen (PAD), které mohou vést k amputaci. (5) Mezi další komplikace patří zvýšené riziko jaterní cirhózy v důsledku ztučnění jater, sexuální dysfunkce a zvýšené riziko některých infekcí, jako je tuberkulóza (TB). (6-8) DM je také spojena s vyšším rizikem úmrtnosti na COVID-19.

Několik studií ukazuje, že míra komplikací DM je poměrně vysoká. Podle studie Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital z roku 2011 je nejčastější komplikací neuropatie (54 %), následovaná retinopatií (33,4 %) a proteinurií (26,5 %). [9,10] Dva hlavní faktory, které přispívají k tomuto častému výskytu komplikací, jsou pozdní diagnóza a špatná kontrola glykémie. Dalším zjištěním, které může také přispět k tomuto jevu, je, že v Indonésii je vysoký podíl mladých lidí s diabetem, přičemž studie ukazují, že DM u mladých lidí má vyšší riziko terapeutického selhání a chronických komplikací. (11, 12) Vysoká míra selhání léčby a chronických komplikací u lidí s DM v mladém věku může výrazně ovlivnit nejen přímo finanční zátěží ze zdravotní péče, ale také nepřímo vznikajícími problémy v každodenním životě, jako je snížená produktivita. Diabetici s chronickými komplikacemi mohou trávit více času ve zdravotnických zařízeních spíše než jinými činnostmi, což snižuje produktivitu práce. Dostatečná znalost rizikových faktorů a klinického spektra DM v mladém věku je proto důležitá pro poskytování optimální péče.

Etnická příslušnost a intrauterinní prostředí mohou být silnými prediktory T2DM v mladém věku. (11) Významnou roli hraje také obezita, nízká porodní hmotnost v anamnéze a genetické faktory. (11) Klinické spektrum DM s mladým nástupem se liší, včetně autoimunitního DM, polygenního DM a monogenního DM, jako je Mature Onset Diabetes of the Young (MODY). Přesná diagnóza hraje důležitou roli při poskytování správné léčby, aby se předešlo chronickým komplikacím.

MODY je monogenní forma diabetu ve formě autozomálně dominantního diabetu nezávislého na inzulínu. (13) MODY se podílí na 1–5 % případů DM a symptomy se obecně objevují v mladém věku (<25 let). MODY je běžně chybně diagnostikován jako DM 1. typu (T1DM) nebo T2DM. Pro přesnou diagnózu a optimální léčbu MODY je nutná molekulární diagnostika. Poskytuje také možné prostředky pro screening a včasnou diagnostiku asymptomatických členů rodiny. (13) Některé podtypy MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11, dan ABCC8) mohou být optimálně léčeny deriváty sulfonylmočoviny, což by bylo nákladově efektivnější a poskytovalo by lepší klinické výsledky ve srovnání s inzulínovou terapií. V Indonésii to však nebylo možné, protože některá vyšetření, zejména genetické testování, lze provádět pouze zasláním vzorků do zámoří, což by bylo velmi nákladné. To se ukázalo jako překážka poskytování terapie na míru nebo personalizace pro pacienty. Personalizovaná medicína nezahrnuje pouze stanovení přesné diagnózy, ale také poskytnutí správného výběru terapie a také předvídání možných komplikací, které se mohou objevit, aby bylo možné provést intervenci v rané fázi jejich průběhu. K dosažení tohoto cíle může být zásadní genetické testování. V současnosti se genomické testování u DM rychle a neustále rozvíjí. Tato studie si klade za cíl zahájit genomický výzkum u pacientů s DM v Indonésii v mladém věku. V krátkodobém horizontu je cílem této studie identifikovat genetické varianty, které mohou zvýšit diagnostickou přesnost spektra DM s mladým nástupem. To může také sloužit jako základ pro poskytování personalizované lékařské péče. Z dlouhodobého hlediska si tato studie klade za cíl identifikovat nové genetické varianty DM s mladým začátkem.

CÍLE VÝZKUMU Celkovým cílem této studie je identifikovat a popsat genetické variace DM v mladém věku v Indonésii.

Konkrétní cíle jsou:

1. Popsat podíl MODY u DM s mladým začátkem.
2. Popsat genetickou variaci MODY v Indonésii.

3. Popsat genetickou variaci u DM v mladém věku s diabetickými komplikacemi v různých systémech:

   1. Kardiovaskulární komplikace: ischemická choroba srdeční (ICHS) a diabetická kardiomyopatie
   2. Komplikace periferních cév
   3. Neurologické komplikace: cerebrovaskulární onemocnění (CVD) a periferní neuropatie
   4. Diabetická nefropatie
   5. Diabetická retinopatie
   6. Ztučnělá játra a tuková slinivka
   7. Sluchové postižení
   8. Sexuální dysfunkce

Populace a vzorek ve studii Populace ve studii jsou pacienti s časným nástupem DM. Subjekty se budou rekrutovat z ambulancí Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital metabolické a endokrinní ambulance a KIARA dětské endokrinní ambulance od září 2022 do dubna 2024. Studie bude také přijímat zdravé kontroly, které splňují kritéria pro zařazení. Zdravé kontroly budou rekrutovány ze zaměstnanců Národní všeobecné nemocnice Dr. Cipto Mangunkusumo, kteří podstupují lékařské prohlídky, a z běžné populace, pokud nebyla splněna cílová velikost vzorku. Cílem studie je získat 1 000 diabetických pacientů a 1 000 zdravých kontrol.

Diabetičtí pacienti Kritéria pro zařazení

• Diabetický pacient splňující kritéria pokynů Indonéské endokrinologické asociace (PERKENI) 2021:

  • Hladina glukózy v krvi nalačno 126 mg/dl
  • 2 hodiny po perorálním glukózovém tolerančním testu na glukózu v krvi/orální glukózový toleranční test 200 mg/dl
  • HbA1c 6,5 %
  • Náhodná hladina glukózy v krvi 200 mg/dl s klasickými příznaky nebo hyperglykemickou krizí.
• Pacienti ve věku 8-40 let s diagnózou diabetes mellitus
• Registrováno v národní všeobecné nemocnici Dr. Cipto Mangunkusumo a satelitních nemocnicích
• Ochota zúčastnit se studie s dokladem o souhlasu s informovaným souhlasem Kritéria vyloučení
• Subjekt trpí vážným onemocněním

Zdravé kontroly Kritéria pro zařazení

• Ve věku 8-40 let

• Splnění kritérií normální hladiny glukózy v krvi podle pokynů Indonéské endokrinologické asociace (PERKENI) 2021:

  • Hladina glukózy v krvi nalačno 100 mg/dl
  • 2 hodiny po perorálním glukózovém testu glukózy v krvi/orálním glukózovém tolerančním testu 140 mg/dl
  • HbA1c 5,7 % Kritéria vyloučení
• Subjekt není ochoten se studie zúčastnit