Геномное исследование сахарного диабета с молодым началом

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой прогрессирующее дегенеративное хроническое заболевание, которое клинически проявляется гипергликемией вследствие резистентности и/или дефицита инсулина.(1) По данным Международной диабетической федерации (IDF), в 2017 году около 425 миллионов человек в мире больны диабетом, и прогнозируется, что к 2045 году эта цифра увеличится до 629 миллионов (2). В настоящее время диабет стал основной причиной бремени для здоровья, и его распространенность неуклонно растет. Индонезия занимает шестое место среди стран с наибольшим количеством людей с диабетом: около 10,3 миллиона в 2017 году (2), а затем увеличится до более чем 19 миллионов в 2021 году. Это согласуется с увеличением распространенности сахарного диабета (СД) в Индонезии с 5,6% в 2007 году до 10,9% в 2018 году. (3,4) Высокая распространенность СД в Индонезии вызывает большое бремя в секторе здравоохранения, как прямо, так и косвенно. Большую часть бремени ДМТ2 составляют различные возможные осложнения по мере прогрессирования заболевания. (1) Хронические осложнения ДМТ2 включают сосудистые нарушения, как микроангиопатии, так и макроангиопатии, метаболические нарушения и повышенный риск инфекции. (5) Осложнения микроангиопатии включают ретинопатию, которая может привести к слепоте, нефропатию, которая может привести к почечной недостаточности, периферическую нейропатию, которая может серьезно повлиять на качество жизни, и диабетическую кардиопатию, которая может привести к сердечной недостаточности. Осложнения макроангиопатии включают ишемическую болезнь сердца, инсульт и заболевание периферических артерий (ЗПА), которые могут привести к ампутации. (5) Другие осложнения включают повышенный риск цирроза печени из-за ожирения печени, сексуальную дисфункцию и повышенный риск некоторых инфекций, таких как туберкулез (ТБ). (6-8) СД также связан с более высоким риском смертности от COVID-19.

Ряд исследований показывает, что частота осложнений СД довольно высока. Согласно исследованию Национальной больницы общего профиля имени доктора Сипто Мангункусумо, проведенному в 2011 году, невропатия является наиболее частым осложнением (54%), за ней следуют ретинопатия (33,4%) и протеинурия (26,5%). (9,10) Двумя основными факторами, которые способствуют такой частой частоте осложнений, являются поздняя диагностика и плохой гликемический контроль. Еще один вывод, который также может способствовать этому явлению, заключается в том, что в Индонезии высока доля молодых людей с диабетом, при этом исследования показывают, что СД у молодых людей имеет более высокий риск неудачи лечения и хронических осложнений. (11, 12) Высокие показатели неэффективности лечения и хронических осложнений у людей с молодым СД могут сильно влиять не только напрямую через финансовое бремя со стороны здравоохранения, но и косвенно через возникающие проблемы в повседневной жизни, такие как снижение производительности. Диабетики с хроническими осложнениями могут проводить больше времени в медицинских учреждениях, чем на других занятиях, что снижает производительность труда. Следовательно, достаточное понимание факторов риска и клинических спектров СД с ранним началом важно для обеспечения оптимального лечения.

Этническая принадлежность и внутриутробная среда могут быть сильными предикторами раннего СД2. (11) Ожирение, низкий вес при рождении в анамнезе и генетические факторы также играют важную роль. (11) Клинический спектр СД с молодым началом варьируется, включая аутоиммунный СД, полигенный СД и моногенный СД, такой как диабет зрелого возраста у молодых (MODY). Точная диагностика играет важную роль в обеспечении правильного лечения для предотвращения хронических осложнений.

MODY — моногенная форма сахарного диабета в форме аутосомно-доминантного инсулинозависимого диабета. (13) MODY составляет 1–5% случаев СД, и симптомы обычно появляются в молодом возрасте (<25 лет). MODY обычно ошибочно диагностируют как СД 1 типа (СД1) или СД2. Молекулярная диагностика необходима для точной диагностики и оптимального лечения MODY. Это также обеспечивает возможные средства для скрининга и ранней диагностики бессимптомных членов семьи. (13) Некоторые подтипы MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11, dan ABCC8) можно оптимально лечить препаратами сульфонилмочевины, что будет более экономически эффективно и обеспечит лучшие клинические результаты по сравнению с инсулинотерапией. Однако в Индонезии это неосуществимо, поскольку некоторые исследования, особенно генетическое тестирование, можно провести только путем отправки образцов за границу, что будет стоить очень дорого. Это оказалось препятствием для предоставления индивидуальной терапии пациентам. Персонализированная медицина предполагает не только постановку точного диагноза, но и обеспечение правильного выбора терапии, а также прогнозирование возможных осложнений, которые могут возникнуть, чтобы вмешательство можно было провести на ранних стадиях их течения. Для достижения этой цели фундаментальное значение может иметь генетическое тестирование. В настоящее время геномное тестирование при СД быстро и непрерывно развивается. Целью данного исследования является инициирование геномных исследований у пациентов с СД в раннем возрасте в Индонезии. В краткосрочной перспективе это исследование направлено на выявление генетических вариантов, которые могут повысить точность диагностики спектра молодого СД. Это также может служить основой для предоставления персонализированной медицинской помощи. В долгосрочной перспективе это исследование направлено на выявление новых генетических вариантов СД с молодым началом.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая цель данного исследования – выявить и описать генетические вариации СД с ранним началом в Индонезии.

Конкретными целями являются:

1. Описать долю MODY при СД с молодым началом.
2. Описать генетическую вариацию MODY в Индонезии.

3. Описать генетическую изменчивость СД с ранним началом и диабетическими осложнениями в различных системах:

   1. Сердечно-сосудистые осложнения: ишемическая болезнь сердца (ИБС) и диабетическая кардиомиопатия.
   2. Периферические сосудистые осложнения
   3. Неврологические осложнения: цереброваскулярные заболевания (ССЗ) и периферическая нейропатия.
   4. Диабетическая нефропатия
   5. Диабетическая ретинопатия
   6. Жирная печень и жирная поджелудочная железа
   7. Нарушение слуха
   8. Сексуальная дисфункция

Исследуемая популяция и выборка Исследуемая популяция представляет собой пациентов с СД с ранним началом. Субъекты будут набраны из амбулаторных клиник Национальной больницы общего профиля доктора Чипто Мангункусумо, метаболической и эндокринной амбулатории, а также детской эндокринной амбулатории KIARA с сентября 2022 года по апрель 2024 года. В исследование также примут участие здоровые люди из контрольной группы, которые соответствуют критериям включения. Здоровые контрольные группы будут набраны из сотрудников Национальной больницы общего профиля имени доктора Сипто Мангункусумо, проходящих медицинские осмотры, а также из населения в целом, если целевой размер выборки не будет достигнут. Цель исследования — привлечь 1000 пациентов с диабетом и 1000 здоровых людей из контрольной группы.

Пациенты с диабетом Критерии включения

• Пациенты с диабетом, соответствующие критериям рекомендаций Индонезийской ассоциации эндокринологов (PERKENI) 2021:

  • Глюкоза в крови натощак 126 мг/дл
  • Через 2 часа после перорального приема глюкозы в крови/перорального теста на толерантность к глюкозе 200 мг/дл
  • HbA1c 6,5%
  • Случайный уровень глюкозы в крови 200 мг/дл с классическими симптомами или гипергликемическим кризисом.
• Пациенты в возрасте 8-40 лет при диагнозе сахарный диабет
• Зарегистрирован в Национальной больнице общего профиля доктора Сипто Мангункусумо и в дополнительных больницах.
• Готов участвовать в исследовании при наличии подтверждения соглашения об информированном согласии. Критерии исключения.
• Субъект испытывает тяжелое заболевание

Здоровый контроль Критерии включения

• Возраст 8-40 лет

• Соответствие критериям нормального уровня глюкозы в крови в соответствии с рекомендациями Индонезийской ассоциации эндокринологов (PERKENI) 2021:

  • Уровень глюкозы в крови натощак 100 мг/дл
  • Через 2 часа после перорального приема глюкозы в крови/перорального теста на толерантность к глюкозе 140 мг/дл
  • HbA1c 5,7% Критерии исключения
• Субъект не желает участвовать в исследовании