Genomisk undersøgelse af ung diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) er en progressiv, degenerativ kronisk sygdom, der klinisk viser sig som hyperglykæmi på grund af resistens og/eller insulinmangel.(1) Ifølge data fra International Diabetes Federation (IDF) har omkring 425 millioner mennesker i verden i 2017 diabetes, og det forudsiges, at dette tal vil stige op til 629 millioner i 2045.(2) I øjeblikket er diabetes blevet en væsentlig bidragyder til sundhedsbelastningen, og dens udbredelse har været støt stigende. Indonesien placerer sig på sjettepladsen blandt lande med det højeste antal personer med diabetes med omkring 10,3 millioner i 2017(2), som derefter stiger til mere end 19 millioner i 2021. Dette stemmer overens med en stigning i forekomsten af ​​diabetes mellitus (DM) i Indonesien fra 5,6 % i 2007 til 10,9 % i 2018. (3,4) Den høje forekomst af DM i Indonesien forårsager en stor byrde i dets sundhedssektor, både direkte og indirekte. Det meste af den byrde, som DMT2 medfører, skyldes forskellige mulige komplikationer, efterhånden som sygdommen skrider frem. (1) Kroniske komplikationer af DMT2 omfatter vaskulære lidelser, både mikroangiopati eller makroangiopati, metaboliske lidelser og øget risiko for infektion. (5) Mikroangiopati-komplikationer omfatter retinopati, som kan føre til blindhed, nefropati, som kan føre til nyresvigt, perifer neuropati, som kan påvirke livskvaliteten alvorligt, og diabetisk kardiopati, som kan føre til hjertesvigt. Makroangiopati-komplikationer omfatter koronar hjertesygdom, slagtilfælde og perifer arteriesygdom (PAD), som kan føre til amputation. (5) Andre komplikationer omfatter øget risiko for levercirrhose på grund af fedtlever, seksuel dysfunktion og øget risiko for visse infektioner såsom tuberkulose (TB). (6-8) DM er også forbundet med højere risiko for dødelighed af COVID-19.

Flere undersøgelser viser, at frekvensen af ​​komplikationer fra DM er ret høj. Ifølge en undersøgelse fra Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital i 2011, viser sig neuropati at være den hyppigste komplikation (54 %), efterfulgt af retinopati (33,4 %) og proteinuri (26,5 %). (9,10) To væsentlige faktorer, der bidrager til disse hyppige komplikationer, er sen diagnose og dårlig glykæmisk kontrol. Et andet fund, som også kan bidrage til dette fænomen, er, at der er en høj andel af unge med diabetes i Indonesien, hvorved undersøgelser viser, at DM hos unge har højere risiko for behandlingssvigt og kroniske komplikationer. (11, 12) De høje forekomster af terapeutisk svigt og kroniske komplikationer hos personer med DM i ungt debut kan i høj grad påvirke ikke kun direkte gennem økonomisk byrde fra sundhedsvæsenet, men også indirekte gennem opståede problemer i dagligdagen såsom nedsat produktivitet. Diabetikere med kroniske komplikationer kan tilbringe mere tid på sundhedsfaciliteter snarere end i andre aktiviteter, hvilket kompromitterer arbejdsproduktiviteten. Derfor er en tilstrækkelig forståelse af risikofaktorer og kliniske spektrum af DM vigtig for at yde optimal pleje.

Etnicitet og intrauterint miljø kan være stærke forudsigere for ungt debuterende T2DM. (11) Fedme, historie med lav fødselsvægt og genetiske faktorer spiller også en væsentlig rolle. (11) Det kliniske spektrum af ung-debuterende DM varierer, herunder autoimmun DM, polygen DM og monogen DM, såsom Mature Onset Diabetes of the Young (MODY). Nøjagtig diagnose spiller en vigtig rolle i at give korrekt behandling for at forhindre kroniske komplikationer.

MODY er en monogen form for diabetes i form af autosomal dominant ikke-insulinafhængig diabetes. (13) MODY bidrager til 1-5 % af DM-tilfældene, og symptomer opstår generelt i en ung alder (<25 år). MODY er almindeligvis fejldiagnosticeret som type 1 DM (T1DM) eller T2DM. Molekylær diagnose er nødvendig for den nøjagtige diagnose og optimal behandling af MODY. Det giver også mulige midler til at screene og give tidlig diagnose af asymptomatiske familiemedlemmer. (13) Nogle undertyper af MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11, og ABCC8) kan optimalt behandles med sulfonylurinstoffer, hvilket ville være mere omkostningseffektivt og give bedre kliniske resultater sammenlignet med insulinbehandling. Dette har dog ikke været muligt i Indonesien, da nogle undersøgelser, især genetiske tests, kun kan udføres ved at sende prøver til udlandet, hvilket ville koste meget. Dette har vist sig at være en hindring for at tilbyde skræddersyet eller personlig terapi til patienter. Personlig medicin indebærer ikke kun at stille en nøjagtig diagnose, men også at give korrekt valg af terapi samt forudsige mulige komplikationer, der kan opstå, så intervention kan foretages tidligt i deres forløb. For at opnå dette kan genetisk testning være fundamental. I øjeblikket udvikler genomisk test i DM sig hurtigt og kontinuerligt. Denne undersøgelse har til formål at initiere genomisk forskning i unge debuterende DM-patienter i Indonesien. På kort sigt sigter denne undersøgelse på at identificere genetiske varianter, der muligvis kan øge den diagnostiske nøjagtighed af det unge-debuterende DM-spektrum. Dette kan også tjene som udgangspunkt for at yde personlig medicinbehandling. På lang sigt sigter denne undersøgelse på at identificere nye genetiske varianter af DM.

FORSKNINGSMÅL Det overordnede formål med denne undersøgelse er at identificere og beskrive genetisk variation af DM i ungt debut i Indonesien.

De specifikke mål er:

1. At beskrive andelen af ​​MODY i ung-debuterende DM.
2. At beskrive genetisk variation af MODY i Indonesien.

3. For at beskrive genetisk variation i DM med ungt debut med diabetiske komplikationer i forskellige systemer:

   1. Kardiovaskulære komplikationer: koronar hjertesygdom (CHD) og diabetisk kardiomyopati
   2. Perifere vaskulære komplikationer
   3. Neurologiske komplikationer: cerebrovaskulær sygdom (CVD) og perifer neuropati
   4. Diabetisk nefropati
   5. Diabetisk retinopati
   6. Fedtlever og fed bugspytkirtel
   7. Nedsat hørelse
   8. Seksuel dysfunktion

Undersøgelsespopulation og prøve Undersøgelsespopulationen er patienter med tidligt debuterende DM. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra ambulatorier Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital metaboliske og endokrine ambulatorium og KIARA pædiatriske endokrine ambulatorier fra september 2022 til april 2024. Undersøgelsen vil også rekruttere sunde kontroller, der opfylder inklusionskriterierne. Sunde kontroller vil blive rekrutteret fra Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospitals medarbejdere, der gennemgår lægetjek, og den generelle befolkning, hvis målprøvestørrelsen ikke er blevet opfyldt. Undersøgelsen har til formål at rekruttere 1.000 diabetespatienter og 1.000 raske kontroller.

Diabetespatienter Inklusionskriterier

• Diabetespatient, der opfylder kriterier fra Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) retningslinjer for 2021:

  • Fastende blodsukker 126 mg/dL
  • 2 timer efter oral glukose blodsukker/oral glukosetolerancetest 200 mg/dL
  • HbA1c 6,5 %
  • Tilfældig blodsukker 200 mg/dL med klassiske symptomer eller hyperglykæmisk krise.
• Patienter i alderen 8-40 år, når diagnosticeret med diabetes mellitus
• Registreret på Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital og satellithospitaler
• Villig til at deltage i undersøgelsen med bevis for informeret samtykke aftale Eksklusionskriterier
• Forsøgspersonen oplever alvorlig sygdom

Sunde kontroller Inklusionskriterier

• I alderen 8-40 år

• Opfyldelse af kriterier for normale blodsukkerniveauer i henhold til Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) 2021 retningslinjer:

  • Fastende blodsukker 100 mg/dL
  • 2 timer efter oral glucose blodsukker/oral glucosetolerancetest 140 mg/dL
  • HbA1c 5,7 % Eksklusionskriterier
• Forsøgspersonen er uvillig til at deltage i undersøgelsen