Badanie genomu cukrzycy o młodym początku

Cukrzyca typu 2 (T2DM) to postępująca, zwyrodnieniowa choroba przewlekła, która klinicznie objawia się hiperglikemią spowodowaną opornością i/lub niedoborem insuliny.(1) Według danych Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) w 2017 roku na cukrzycę choruje około 425 milionów ludzi na świecie i przewiduje się, że do 2045 roku liczba ta wzrośnie do 629 milionów(2). Obecnie cukrzyca jest głównym czynnikiem obciążającym zdrowie, a jej częstość występowania stale rośnie. Indonezja zajmuje szóste miejsce wśród krajów o największej liczbie osób chorych na cukrzycę – około 10,3 mln w 2017 r.(2), a następnie w 2021 r. liczba ta wzrośnie do ponad 19 mln. Jest to zgodne ze wzrostem częstości występowania cukrzycy (DM) w Indonezji z 5,6% w 2007 r. do 10,9% w 2018 r. (3,4) Wysoka częstość występowania cukrzycy w Indonezji powoduje ogromne obciążenie dla sektora zdrowia, zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio. Większość obciążeń powodowanych przez DMT2 wynika z różnych możliwych powikłań w miarę postępu choroby. (1) Na przewlekłe powikłania DMT2 składają się zaburzenia naczyniowe, zarówno mikroangiopatia, jak i makroangiopatia, zaburzenia metaboliczne i zwiększone ryzyko infekcji. (5) Powikłania mikroangiopatii obejmują retinopatię, która może prowadzić do ślepoty, nefropatię, która może prowadzić do niewydolności nerek, neuropatię obwodową, która może poważnie wpłynąć na jakość życia i kardiopatię cukrzycową, która może prowadzić do niewydolności serca. Powikłania makroangiopatii obejmują chorobę niedokrwienną serca, udar i chorobę tętnic obwodowych (PAD), które mogą prowadzić do amputacji. (5) Inne powikłania obejmują zwiększone ryzyko marskości wątroby spowodowanej stłuszczeniem wątroby, zaburzenia seksualne i zwiększone ryzyko niektórych infekcji, takich jak gruźlica (TB). (6-8) Cukrzyca wiąże się również z większym ryzykiem zgonu z powodu Covid-19.

Kilka badań pokazuje, że odsetek powikłań związanych z cukrzycą jest dość wysoki. Według badania przeprowadzonego w 2011 roku przez Krajowego Szpitala Ogólnego dr Cipto Mangunkusumo, najczęstszym powikłaniem jest neuropatia (54%), a następnie retinopatia (33,4%) i białkomocz (26,5%). (9,10) Dwa główne czynniki przyczyniające się do tak częstego odsetka powikłań to późna diagnoza i zła kontrola glikemii. Innym odkryciem, które może również przyczyniać się do tego zjawiska, jest wysoki odsetek młodych ludzi chorych na cukrzycę w Indonezji, a badania pokazują, że cukrzyca u młodych ludzi wiąże się z większym ryzykiem niepowodzenia terapeutycznego i przewlekłych powikłań. (11, 12) Wysoki odsetek niepowodzeń terapeutycznych i przewlekłych powikłań u osób z cukrzycą o wczesnym początku może mieć ogromny wpływ nie tylko bezpośrednio poprzez obciążenia finansowe ze strony opieki zdrowotnej, ale także pośrednio poprzez pojawiające się problemy w życiu codziennym, takie jak zmniejszona produktywność. Diabetycy z przewlekłymi powikłaniami mogą spędzać więcej czasu w placówkach opieki zdrowotnej niż na innych zajęciach, co zmniejsza wydajność pracy. Dlatego dla zapewnienia optymalnej opieki ważne jest wystarczające zrozumienie czynników ryzyka i spektrum klinicznego cukrzycy o młodym początku.

Pochodzenie etniczne i środowisko wewnątrzmaciczne mogą być silnymi predyktorami T2DM o wczesnym początku. (11) Otyłość, niska masa urodzeniowa w wywiadzie i czynniki genetyczne również odgrywają znaczącą rolę. (11) Spektrum kliniczne DM o wczesnym początku jest zróżnicowane i obejmuje DM o podłożu autoimmunologicznym, DM wielogenowy i DM monogenowy, taki jak cukrzyca młodych o wczesnym początku (MODY). Dokładna diagnoza odgrywa ważną rolę w zapewnieniu odpowiedniego leczenia i zapobieganiu przewlekłym powikłaniom.

MODY to monogenowa postać cukrzycy, która ma postać autosomalnej dominującej cukrzycy insulinoniezależnej. (13) MODY odpowiada za 1–5% przypadków DM, a objawy zazwyczaj pojawiają się w młodym wieku (<25 lat). MODY jest często błędnie diagnozowany jako DM typu 1 (T1DM) lub T2DM. Do dokładnego rozpoznania i optymalnego leczenia MODY konieczna jest diagnostyka molekularna. Zapewnia także możliwe sposoby badania przesiewowego i wczesnej diagnostyki bezobjawowych członków rodziny. (13) Niektóre podtypy MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11, dan ABCC8) można optymalnie leczyć pochodnymi sulfonylomocznika, które byłyby bardziej opłacalne i zapewniały lepsze wyniki kliniczne w porównaniu z terapią insuliną. Jednak w Indonezji nie było to wykonalne, ponieważ niektóre badania, zwłaszcza badania genetyczne, można przeprowadzić jedynie poprzez wysłanie próbek za granicę, co byłoby bardzo kosztowne. Okazało się to przeszkodą w zapewnianiu pacjentom terapii dostosowanej do indywidualnych potrzeb lub spersonalizowanej. Medycyna spersonalizowana polega nie tylko na postawieniu trafnej diagnozy, ale także na właściwym doborze terapii i przewidywaniu ewentualnych powikłań, które mogą się pojawić, tak aby można było podjąć interwencję na wczesnym etapie. Aby to osiągnąć, podstawowe znaczenie mogą mieć badania genetyczne. Obecnie badania genomiczne w DM szybko i stale się rozwijają. Celem tego badania jest zainicjowanie badań genomicznych u pacjentów z cukrzycą o młodym początku w Indonezji. Celem tego badania w perspektywie krótkoterminowej jest identyfikacja wariantów genetycznych, które mogą zwiększyć dokładność diagnostyczną spektrum DM o młodym początku. Może to również służyć jako punkt odniesienia w zapewnianiu spersonalizowanej opieki medycznej. W dłuższej perspektywie badanie to ma na celu identyfikację nowych wariantów genetycznych DM o młodym początku.

CELE BADAŃ Ogólnym celem tego badania jest identyfikacja i opisanie zmienności genetycznej DM o młodym początku w Indonezji.

Cele szczegółowe to:

1. Opisanie odsetka MODY w DM o młodym początku.
2. Aby opisać zmienność genetyczną MODY w Indonezji.

3. Aby opisać zmienność genetyczną DM o młodym początku z powikłaniami cukrzycowymi w różnych układach:

   1. Powikłania sercowo-naczyniowe: choroba niedokrwienna serca (CHD) i kardiomiopatia cukrzycowa
   2. Powikłania naczyń obwodowych
   3. Powikłania neurologiczne: choroba naczyń mózgowych (CVD) i neuropatia obwodowa
   4. Nefropatja cukrzycowa
   5. Retinopatia cukrzycowa
   6. Stłuszczona wątroba i stłuszczona trzustka
   7. Upośledzenie słuchu
   8. Seksualna dysfunkcja

Badana populacja i próba Populacja badana to pacjenci z cukrzycą o wczesnym początku. Pacjenci będą rekrutowani z przychodni dr Cipto Mangunkusumo National General Hospital, poradni metabolicznej i endokrynologicznej oraz pediatrycznej poradni endokrynologicznej KIARA od września 2022 r. do kwietnia 2024 r. Do badania zostaną również wybrani zdrowi kontrolni, którzy spełniają kryteria włączenia. Zdrowe osoby kontrolne będą rekrutowane spośród pracowników Krajowego Szpitala Ogólnego im. dr Cipto Mangunkusumo poddawanych badaniom lekarskim oraz z populacji ogólnej, jeśli nie osiągnięto docelowej wielkości próby. Celem badania jest rekrutacja 1000 pacjentów z cukrzycą i 1000 zdrowych osób z grupy kontrolnej.

Pacjenci z cukrzycą Kryteria włączenia

• Pacjent z cukrzycą spełniający kryteria Indonezyjskiego Stowarzyszenia Endokrynologicznego (PERKENI) 2021:

  • Poziom glukozy we krwi na czczo 126 mg/dl
  • 2 godziny po doustnym teście glukozy we krwi/doustnym teście tolerancji glukozy 200 mg/dl
  • HbA1c 6,5%
  • Losowe stężenie glukozy we krwi 200 mg/dl z klasycznymi objawami lub przełomem hiperglikemicznym.
• Pacjenci w wieku 8–40 lat ze zdiagnozowaną cukrzycą
• Zarejestrowany w Krajowym Szpitalu Ogólnym im. Dr. Cipto Mangunkusumo i szpitalach podrzędnych
• Chęć wzięcia udziału w badaniu za okazaniem świadomej zgody. Kryteria wykluczenia
• Podmiot cierpi na ciężką chorobę

Zdrowe kontrole Kryteria włączenia

• Wiek 8-40 lat

• Spełnienie kryteriów prawidłowego poziomu glukozy we krwi zgodnie z wytycznymi Indonezyjskiego Stowarzyszenia Endokrynologicznego (PERKENI) 2021:

  • Poziom glukozy we krwi na czczo 100 mg/dL
  • 2 godziny po doustnym teście glukozy we krwi/doustnym teście tolerancji glukozy 140 mg/dl
  • HbA1c 5,7% Kryteria wykluczenia
• Podmiot nie wyraża zgody na udział w badaniu