Genomisk studie av ung diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) er en progressiv, degenerativ kronisk sykdom som klinisk manifesterer seg som hyperglykemi på grunn av resistens og/eller insulinmangel.(1) I følge data fra International Diabetes Federation (IDF) har rundt 425 millioner mennesker i verden diabetes i 2017, og det er spådd at dette tallet vil øke opp til 629 millioner innen 2045.(2) For tiden har diabetes blitt en viktig bidragsyter til helsebelastning, og utbredelsen har økt jevnt og trutt. Indonesia plasserer sjette blant land med det høyeste antallet personer med diabetes med rundt 10,3 millioner i 2017(2), som deretter øker til mer enn 19 millioner i 2021. Dette er på linje med en økning i diabetes mellitus (DM) prevalens i Indonesia fra 5,6 % i 2007 til 10,9 % i 2018. (3,4) Den høye forekomsten av DM i Indonesia forårsaker stor belastning i helsesektoren, både direkte og indirekte. Mesteparten av byrden medført av DMT2 er bidratt av ulike mulige komplikasjoner etter hvert som sykdommen utvikler seg. (1) Kroniske komplikasjoner av DMT2 består av vaskulære lidelser, både mikroangiopati eller makroangiopati, metabolske forstyrrelser og økt risiko for infeksjon. (5) Mikroangiopati-komplikasjoner inkluderer retinopati som kan føre til blindhet, nefropati som kan føre til nyresvikt, perifer nevropati som kan påvirke livskvaliteten alvorlig og diabetisk kardiopati som kan føre til hjertesvikt. Komplikasjoner av makroangiopati inkluderer koronar hjertesykdom, hjerneslag og perifer arteriesykdom (PAD) som kan føre til amputasjon. (5) Andre komplikasjoner inkluderer økt risiko for levercirrhose på grunn av fettlever, seksuell dysfunksjon og økt risiko for visse infeksjoner som tuberkulose (TB). (6-8) DM er også assosiert med høyere risiko for dødelighet av covid-19.

Flere studier viser at frekvensen av komplikasjoner fra DM er ganske høy. I følge en studie fra Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital i 2011, er nevropati funnet å være den hyppigste komplikasjonen (54 %), etterfulgt av retinopati (33,4 %) og proteinuri (26,5 %). (9,10) To hovedfaktorer som bidrar til disse hyppige forekomstene av komplikasjoner er sen diagnose og dårlig glykemisk kontroll. Et annet funn som også kan bidra til dette fenomenet er at det er en høy andel unge mennesker med diabetes i Indonesia, hvor studier viser at DM hos unge har høyere risiko for terapeutisk svikt og kroniske komplikasjoner. (11, 12) Den høye forekomsten av terapeutisk svikt og kroniske komplikasjoner hos personer med DM kan i stor grad påvirke ikke bare direkte gjennom økonomisk belastning fra helsevesenet, men også indirekte gjennom oppståtte problemer i dagliglivet som for eksempel redusert produktivitet. Diabetikere med kroniske komplikasjoner kan tilbringe mer tid i helseinstitusjoner i stedet for i andre aktiviteter, og kompromittere arbeidsproduktiviteten. Derfor er en tilstrekkelig forståelse av risikofaktorer og kliniske spekter av DM viktig for å gi optimal omsorg.

Etnisitet og intrauterint miljø kan være sterke prediktorer for ung-debut T2DM. (11) Fedme, historie med lav fødselsvekt og genetiske faktorer bidrar også til betydelige roller. (11) Det kliniske spekteret av DM varierer, inkludert autoimmun DM, polygen DM og monogen DM som Mature Onset Diabetes of the Young (MODY). Nøyaktig diagnose spiller en viktig rolle i å gi riktig behandling for å forhindre kroniske komplikasjoner.

MODY er en monogen form for diabetes i form av autosomal dominant ikke-insulinavhengig diabetes. (13) MODY bidrar til 1-5 % av DM-tilfellene, og symptomene vises vanligvis i ung alder (<25 år). MODY blir ofte feildiagnostisert som type 1 DM (T1DM) eller T2DM. Molekylær diagnose er nødvendig for nøyaktig diagnose og optimal behandling av MODY. Det gir også mulige måter å screene og gi tidlig diagnose av asymptomatiske familiemedlemmer. (13) Noen undertyper av MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11, og ABCC8) kan optimalt behandles med sulfonylurea, som vil være mer kostnadseffektivt og gi bedre kliniske resultater sammenlignet med insulinbehandling. Dette har imidlertid ikke vært gjennomførbart i Indonesia, da noen undersøkelser, spesielt genetisk testing, bare kan utføres ved å sende prøver utenlands, noe som vil koste mye. Dette har vist seg å være et hinder for å tilby skreddersydd eller personlig terapi for pasienter. Persontilpasset medisin innebærer ikke bare å gi nøyaktig diagnose, men også å gi riktig valg av terapi, samt å forutsi mulige komplikasjoner som kan oppstå, slik at intervensjon kan gjøres tidlig i forløpet. For å oppnå dette kan genetisk testing være grunnleggende. I dag er genomisk testing i DM i rask og kontinuerlig utvikling. Denne studien tar sikte på å initiere genomisk forskning hos unge DM-pasienter i Indonesia. På kort sikt tar denne studien sikte på å identifisere genetiske varianter som kan være i stand til å øke diagnostisk nøyaktighet av DM-spekteret med unge debut. Dette kan også tjene som en baseline for å gi personlig medisinbehandling. På lang sikt har denne studien som mål å identifisere nye genetiske varianter av DM.

FORSKNINGSMÅL Det overordnede målet med denne studien er å identifisere og beskrive genetisk variasjon av DM i Indonesia.

De spesifikke målene er:

1. For å beskrive andelen av MODY i DM med unge debut.
2. For å beskrive genetisk variasjon av MODY i Indonesia.

3. For å beskrive genetisk variasjon i DM med ung debut med diabetiske komplikasjoner i ulike systemer:

   1. Kardiovaskulære komplikasjoner: koronar hjertesykdom (CHD) og diabetisk kardiomyopati
   2. Perifere vaskulære komplikasjoner
   3. Nevrologiske komplikasjoner: cerebrovaskulær sykdom (CVD) og perifer nevropati
   4. Diabetisk nefropati
   5. Diabetisk retinopati
   6. Fettlever og fet bukspyttkjertel
   7. Høreapparat
   8. Seksuell dysfunksjon

Studiepopulasjon og utvalg Studiepopulasjonen er tidlig debuterende DM-pasienter. Emner vil bli rekruttert fra poliklinikkene Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital metabolske og endokrine poliklinikk og KIARA pediatrisk endokrin poliklinikk fra september 2022 til april 2024. Studien skal også rekruttere friske kontroller som oppfyller inklusjonskriteriene. Sunne kontroller vil bli rekruttert fra Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital ansatte som gjennomgår medisinske kontroller og den generelle befolkningen hvis målprøvestørrelsen ikke er nådd. Studien tar sikte på å rekruttere 1000 diabetespasienter og 1000 friske kontroller.

Diabetespasienter Inklusjonskriterier

• Diabetespasienter som oppfyller kriterier fra Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) retningslinjer for 2021:

  • Fastende blodsukker 126 mg/dL
  • 2 timer etter oral glukose blodsukker/oral glukosetoleransetest 200 mg/dL
  • HbA1c 6,5 %
  • Tilfeldig blodsukker 200 mg/dL med klassiske symptomer eller hyperglykemisk krise.
• Pasienter i alderen 8-40 år ved diagnosen diabetes mellitus
• Registrert på Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital og satellittsykehus
• Villig til å delta i studien med bevis på informert samtykkeavtale Eksklusjonskriterier
• Forsøkspersonen opplever alvorlig sykdom

Sunne kontroller Inklusjonskriterier

• I alderen 8-40 år

• Oppfyllelse av kriteriene for normale blodsukkernivåer i henhold til retningslinjer for Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) 2021:

  • Fastende blodsukker 100 mg/dL
  • 2 timer etter oral glukose blodsukker/oral glukosetoleransetest 140 mg/dL
  • HbA1c 5,7 % Eksklusjonskriterier
• Forsøkspersonen er uvillig til å delta i studien