Genomische studie van diabetes mellitus op jonge leeftijd

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is een progressieve, degeneratieve chronische ziekte die zich klinisch manifesteert als hyperglykemie als gevolg van resistentie en/of insulinedeficiëntie.(1) Volgens gegevens van de Internationale Diabetes Federatie (IDF) hebben in 2017 ongeveer 425 miljoen mensen in de wereld diabetes, en er wordt voorspeld dat dit aantal tegen 2045 zal stijgen tot 629 miljoen.(2) Momenteel is diabetes een belangrijke bijdrager aan de gezondheidslast geworden en de prevalentie ervan is gestaag toegenomen. Indonesië staat op de zesde plaats van de landen met het hoogste aantal mensen met diabetes: ongeveer 10,3 miljoen in 2017(2), wat vervolgens zal stijgen tot meer dan 19 miljoen in 2021. Dit komt overeen met een stijging van de prevalentie van diabetes mellitus (DM) in Indonesië van 5,6% in 2007 naar 10,9% in 2018. (3,4) De hoge prevalentie van DM in Indonesië veroorzaakt grote lasten in de gezondheidszorgsector, zowel direct als indirect. Het grootste deel van de last die DMT2 met zich meebrengt, wordt veroorzaakt door verschillende mogelijke complicaties naarmate de ziekte voortschrijdt. (1) Chronische complicaties van DMT2 omvatten vaataandoeningen, zowel microangiopathie als macroangiopathie, stofwisselingsstoornissen en een verhoogd risico op infectie. (5) Complicaties van microangiopathie omvatten retinopathie die tot blindheid kan leiden, nefropathie die tot nierfalen kan leiden, perifere neuropathie die de kwaliteit van leven ernstig kan beïnvloeden en diabetische cardiopathie die tot hartfalen kan leiden. Complicaties bij macroangiopathie zijn onder meer coronaire hartziekten, beroertes en perifere aderziekte (PAD), die tot amputatie kunnen leiden. (5) Andere complicaties zijn onder meer een verhoogd risico op levercirrose als gevolg van leververvetting, seksuele disfunctie en een verhoogd risico op bepaalde infecties zoals tuberculose (tbc). (6-8) DM wordt ook in verband gebracht met een hoger risico op sterfte door COVID-19.

Verschillende onderzoeken tonen aan dat het aantal complicaties als gevolg van DM vrij hoog is. Volgens een onderzoek van Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital uit 2011 blijkt neuropathie de meest voorkomende complicatie te zijn (54%), gevolgd door retinopathie (33,4%) en proteïnurie (26,5%). (9,10) Twee belangrijke factoren die bijdragen aan deze frequente complicaties zijn late diagnose en slechte glykemische controle. Een andere bevinding die ook aan dit fenomeen kan bijdragen, is dat er in Indonesië een groot aantal jonge mensen met diabetes is, waarbij onderzoeken aantonen dat DM bij jonge mensen een hoger risico op therapeutisch falen en chronische complicaties met zich meebrengt. (11, 12) De hoge percentages therapeutisch falen en chronische complicaties bij mensen met DM op jonge leeftijd kunnen grote gevolgen hebben, niet alleen direct door de financiële lasten van de gezondheidszorg, maar ook indirect door problemen in het dagelijks leven, zoals verminderde productiviteit. Diabetici met chronische complicaties kunnen meer tijd doorbrengen in zorginstellingen dan aan andere activiteiten, waardoor de arbeidsproductiviteit in gevaar komt. Daarom is een voldoende begrip van risicofactoren en klinische spectrums van DM op jonge leeftijd belangrijk voor het bieden van optimale zorg.

Etniciteit en intra-uteriene omgeving kunnen sterke voorspellers zijn van T2DM op jonge leeftijd. (11) Obesitas, een voorgeschiedenis van een laag geboortegewicht en genetische factoren spelen ook een belangrijke rol. (11) Het klinische spectrum van DM op jonge leeftijd varieert, waaronder auto-immuun DM, polygene DM en monogene DM zoals Mature Onset Diabetes of the Young (MODY). Nauwkeurige diagnose speelt een belangrijke rol bij het bieden van de juiste behandeling om chronische complicaties te voorkomen.

MODY is een monogene vorm van diabetes in de vorm van autosomaal dominante, niet-insulineafhankelijke diabetes. (13) MODY draagt ​​bij aan 1-5% van de DM-gevallen en de symptomen verschijnen doorgaans op jonge leeftijd (<25 jaar oud). MODY wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als type 1 DM (T1DM) of T2DM. Moleculaire diagnose is nodig voor de nauwkeurige diagnose en optimale behandeling van MODY. Het biedt ook mogelijke middelen om asymptomatische familieleden te screenen en vroegtijdig te diagnosticeren. (13) Sommige subtypes van MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11 en ABCC8) kunnen optimaal worden behandeld met sulfonylureumderivaten, die kostenefficiënter zouden zijn en betere klinische resultaten zouden opleveren in vergelijking met insulinetherapie. In Indonesië is dit echter niet haalbaar geweest, omdat sommige onderzoeken, vooral genetische tests, alleen mogen worden uitgevoerd door monsters naar het buitenland te sturen, wat veel geld zou kosten. Dit is een obstakel gebleken voor het bieden van op maat gemaakte of gepersonaliseerde therapie aan patiënten. Gepersonaliseerde geneeskunde omvat niet alleen het stellen van een nauwkeurige diagnose, maar ook het bieden van de juiste therapiekeuze en het voorspellen van mogelijke complicaties die zich kunnen voordoen, zodat er vroeg in het beloop kan worden ingegrepen. Om dit te bereiken kunnen genetische tests van fundamenteel belang zijn. Momenteel ontwikkelen genomische tests bij DM zich snel en voortdurend. Deze studie heeft tot doel genomisch onderzoek te initiëren bij DM-patiënten met jonge ziekte in Indonesië. Op de korte termijn heeft deze studie tot doel genetische varianten te identificeren die mogelijk de diagnostische nauwkeurigheid van het DM-spectrum op jonge leeftijd kunnen vergroten. Dit kan ook dienen als basis voor het bieden van gepersonaliseerde medische zorg. Op de lange termijn heeft deze studie tot doel nieuwe genetische varianten van DM op jonge leeftijd te identificeren.

ONDERZOEKDOELSTELLINGEN Het algemene doel van deze studie is het identificeren en beschrijven van de genetische variatie van DM op jonge leeftijd in Indonesië.

De specifieke doelstellingen zijn:

1. Om het aandeel MODY in DM op jonge leeftijd te beschrijven.
2. Om de genetische variatie van MODY in Indonesië te beschrijven.

3. Om de genetische variatie in DM op jonge leeftijd met diabetescomplicaties in verschillende systemen te beschrijven:

   1. Cardiovasculaire complicaties: coronaire hartziekten (CHD) en diabetische cardiomyopathie
   2. Perifere vasculaire complicaties
   3. Neurologische complicaties: cerebrovasculaire ziekte (CVD) en perifere neuropathie
   4. Diabetische nefropathie
   5. Diabetische retinopathie
   6. Vette lever en vette alvleesklier
   7. Slechthorendheid
   8. Seksuele disfunctie

Onderzoekspopulatie en steekproef De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten met DM in een vroeg stadium. Van september 2022 tot april 2024 zullen proefpersonen worden gerekruteerd uit de poliklinieken Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital metabole en endocriene polikliniek en KIARA pediatrische endocriene polikliniek. De studie zal ook gezonde controles rekruteren die aan de inclusiecriteria voldoen. Gezonde controles zullen worden gerekruteerd uit medewerkers van het Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital die medische controles ondergaan, en uit de algemene bevolking als de beoogde steekproefomvang niet wordt gehaald. Het doel van de studie is om 1.000 diabetespatiënten en 1.000 gezonde controles te rekruteren.

Diabetespatiënten Inclusiecriteria

• Diabetespatiënt die voldoet aan de criteria van de richtlijnen van de Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) 2021:

  • Nuchtere bloedglucose 126 mg/dl
  • 2 uur post-orale glucose-bloedglucose/orale glucosetolerantietest 200 mg/dl
  • HbA1c 6,5%
  • Willekeurige bloedglucose 200 mg/dl met klassieke symptomen of hyperglykemische crisis.
• Patiënten in de leeftijd van 8 tot 40 jaar bij de diagnose diabetes mellitus
• Geregistreerd in het Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital en satellietziekenhuizen
• Bereid om deel te nemen aan het onderzoek met bewijs van geïnformeerde toestemming. Uitsluitingscriteria
• Betrokkene ervaart een ernstige ziekte

Gezonde controles Inclusiecriteria

• Leeftijd 8-40 jaar oud

• Voldoet aan de criteria van normale bloedglucosewaarden volgens de richtlijnen van de Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) 2021:

  • Nuchtere bloedglucose 100 mg/dl
  • 2 uur post-orale glucose-bloedglucose/orale glucosetolerantietest 140 mg/dl
  • HbA1c 5,7% Uitsluitingscriteria
• Betrokkene wil niet meedoen aan het onderzoek