A fiatalkori diabétesz mellitusz genomikai vizsgálata

A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) progresszív, degeneratív krónikus betegség, amely klinikailag a rezisztencia és/vagy inzulinhiány következtében kialakuló hiperglikémiában nyilvánul meg.(1) A Nemzetközi Diabétesz Szövetség (IDF) adatai szerint 2017-ben a világon körülbelül 425 millió ember szenved cukorbetegségben, és az előrejelzések szerint ez a szám 2045-re akár 629 millióra nőhet.(2) Jelenleg a cukorbetegség az egészségügyi terhek egyik fő tényezőjévé vált, és prevalenciája folyamatosan növekszik. Indonézia a hatodik helyen áll azon országok között, ahol a legtöbb cukorbeteg van, 2017-ben körülbelül 10,3 millióval(2), amely 2021-ben több mint 19 millióra nő. Ez összhangban van a diabetes mellitus (DM) előfordulásának növekedésével Indonéziában a 2007-es 5,6%-ról 2018-ban 10,9%-ra. (3,4) A DM magas prevalenciája Indonéziában közvetlenül és közvetve is nagy terhet jelent az egészségügyi szektorban. A DMT2 okozta teher nagy részét a betegség előrehaladtával különböző lehetséges szövődmények okozzák. (1) A DMT2 krónikus szövődményei vaszkuláris rendellenességekből, mikroangiopátiából vagy makroangiopátiából, anyagcserezavarokból és fokozott fertőzésveszélyből állnak. (5) A mikroangiopátia szövődményei közé tartozik a vaksághoz vezethető retinopátia, a veseelégtelenséghez vezethető nefropátia, az életminőséget súlyosan befolyásoló perifériás neuropátia és a diabetikus kardiopátia, amely szívelégtelenséghez vezethet. A makroangiopátia szövődményei közé tartozik a szívkoszorúér-betegség, a stroke és a perifériás artériás betegség (PAD), amelyek amputációhoz vezethetnek. (5) Egyéb szövődmények közé tartozik a zsírmáj miatti májcirrózis megnövekedett kockázata, a szexuális diszfunkció, valamint bizonyos fertőzések, például a tuberkulózis (TB) fokozott kockázata. (6-8) A DM a COVID-19 okozta halálozás magasabb kockázatával is összefüggésbe hozható.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a DM-ből származó szövődmények aránya meglehetősen magas. A Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital 2011-es tanulmánya szerint a neuropathia a leggyakoribb szövődmény (54%), ezt követi a retinopathia (33,4%) és a proteinuria (26,5%). (9,10) Két fő tényező, amely hozzájárul a szövődmények gyakori előfordulási arányához, a késői diagnózis és a rossz glikémiás kontroll. Egy másik felfedezés, amely szintén hozzájárulhat ehhez a jelenséghez, az, hogy Indonéziában magas a cukorbeteg fiatalok aránya, és a tanulmányok azt mutatják, hogy a fiatalok körében a DM nagyobb a terápiás sikertelenség és a krónikus szövődmények kockázata. (11, 12) A terápiás kudarcok és a krónikus szövődmények magas aránya a fiatalon kezdődő DM-ben szenvedőknél nemcsak közvetlenül az egészségügyi ellátásból származó anyagi terheken keresztül, hanem közvetetten is a mindennapi életben felmerülő problémákon, például a termelékenység csökkenésén keresztül nagymértékben befolyásolhatja. A krónikus szövődményekkel küzdő cukorbetegek több időt tölthetnek az egészségügyi intézményekben, nem pedig más tevékenységekkel, ami veszélyezteti a munka termelékenységét. Ezért az optimális ellátás biztosításához fontos a fiatal korú DM kockázati tényezőinek és klinikai spektrumának megfelelő ismerete.

Az etnikai hovatartozás és az intrauterin környezet erős előrejelzője lehet a fiatalkori T2DM kialakulásának. (11) Az elhízás, az alacsony születési súly és a genetikai tényezők szintén jelentős szerepet játszanak. (11) A fiatalon kezdődő DM klinikai spektruma változó, beleértve az autoimmun DM-et, a poligén DM-t és a monogén DM-t, mint például a fiatalok érett diabéteszét (MODY). A pontos diagnózis fontos szerepet játszik a megfelelő kezelésben a krónikus szövődmények megelőzésében.

A MODY a cukorbetegség monogén formája, amely autoszomális domináns, nem inzulinfüggő cukorbetegség formájában jelentkezik. (13) A MODY a DM esetek 1-5%-ában járul hozzá, és a tünetek általában fiatal korban (<25 évesen) jelentkeznek. A MODY-t gyakran rosszul diagnosztizálják 1-es típusú DM-ként (T1DM) vagy T2DM-ként. A MODY pontos diagnózisához és optimális kezeléséhez molekuláris diagnózis szükséges. Lehetőséget biztosít a tünetmentes családtagok szűrésére és korai diagnosztizálására is. (13) A MODY egyes altípusai (HNF1A, HNF4A, KCNJ11, dan ABCC8) optimálisan kezelhetők szulfonilureákkal, amelyek költséghatékonyabbak és jobb klinikai eredményeket biztosítanak az inzulinterápiához képest. Ez azonban Indonéziában nem valósult meg, mivel egyes vizsgálatok, különösen a genetikai vizsgálatok, csak úgy végezhetők el, hogy a mintákat külföldre küldik, ami jelentős költséggel járna. Ez akadálynak bizonyult a betegek személyre szabott vagy személyre szabott terápiájában. A személyre szabott orvoslás nemcsak a pontos diagnózis felállítását jelenti, hanem a terápia megfelelő megválasztását is, valamint az esetlegesen felmerülő szövődmények előrejelzését is, így a beavatkozás korai szakaszában elvégezhető. Ennek eléréséhez alapvető fontosságú lehet a genetikai vizsgálat. Jelenleg a DM genomiális tesztelése gyorsan és folyamatosan fejlődik. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy genomikai kutatást kezdeményezzen fiatal kezdetű DM-betegeknél Indonéziában. Rövid távon ennek a tanulmánynak az a célja, hogy azonosítsa azokat a genetikai változatokat, amelyek növelhetik a fiatal korú DM spektrum diagnosztikai pontosságát. Ez a személyre szabott orvosi ellátás kiindulópontjaként is szolgálhat. Hosszú távon ennek a tanulmánynak a célja a fiatalon kialakuló DM új genetikai változatainak azonosítása.

A KUTATÁS CÉLKITŰZÉSEI A tanulmány átfogó célja a fiatal korú DM genetikai variációinak azonosítása és leírása Indonéziában.

A konkrét célok a következők:

1. A MODY arányának leírása fiatal korú DM-ben.
2. A MODY genetikai variációjának leírása Indonéziában.

3. Fiatal kezdetű DM genetikai variációjának leírása cukorbetegség szövődményeivel különböző rendszerekben:

   1. Szív- és érrendszeri szövődmények: szívkoszorúér-betegség (CHD) és diabéteszes kardiomiopátia
   2. Perifériás vaszkuláris szövődmények
   3. Neurológiai szövődmények: cerebrovascularis betegség (CVD) és perifériás neuropathia
   4. Diabéteszes nefropátia
   5. Diabéteszes retinopátia
   6. Zsíros máj és zsíros hasnyálmirigy
   7. A halláskárosodás
   8. Szexuális diszfunkció

Vizsgálati populáció és minta A vizsgált populáció korai kezdetű DM-es betegek. Az alanyokat a Dr. Cipto Mangunkusumo Országos Általános Kórház metabolikus és endokrin szakambulanciájáról és a KIARA gyermek endokrin ambulanciájáról 2022 szeptemberétől 2024 áprilisáig toborozzuk. A vizsgálatba egészséges kontrollokat is bevonnak, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak. Az egészséges kontrollokat Dr. Cipto Mangunkusumo Országos Általános Kórház orvosi vizsgálaton áteső alkalmazottaiból és az általános populációból toborozzák, ha nem teljesül a célmintanagyság. A tanulmány célja 1000 cukorbeteg és 1000 egészséges kontrollcsoport toborzása.

Cukorbetegek Bevételi kritériumok

• Az Indonéz Endokrinológiai Szövetség (PERKENI) 2021. évi irányelvei által meghatározott kritériumoknak megfelelő cukorbeteg:

  • Éhgyomri vércukorszint 126 mg/dl
  • 2 órás orális glükóz vércukor/orális glükóz tolerancia teszt 200 mg/dl
  • HbA1c 6,5%
  • Véletlenszerű vércukorszint 200 mg/dl klasszikus tünetekkel vagy hiperglikémiás krízissel.
• 8-40 éves betegek, amikor cukorbetegséget diagnosztizáltak
• Regisztrálva a Dr. Cipto Mangunkusumo Nemzeti Általános Kórházban és a műholdas kórházakban
• Hajlandó részt venni a vizsgálatban a beleegyező nyilatkozat igazolásával Kizárási kritériumok
• Az alany súlyos betegségben szenved

Egészséges kontrollok Felvételi kritériumok

• 8-40 éves korig

• A normál vércukorszint kritériumainak teljesítése az Indonéz Endokrinológiai Szövetség (PERKENI) 2021. évi irányelvei szerint:

  • Éhgyomri vércukorszint 100 mg/dl
  • 2 órás orális glükóz vércukor/orális glükóz tolerancia teszt 140 mg/dl
  • HbA1c 5,7% Kizárási kritériumok
• Az alany nem hajlandó részt venni a vizsgálatban