Estudio genómico de la diabetes mellitus de inicio joven

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica degenerativa y progresiva que se manifiesta clínicamente como hiperglucemia debido a resistencia y/o deficiencia de insulina.(1) Según datos de la Federación Internacional de Diabetes (FID), en 2017, alrededor de 425 millones de personas en el mundo padecen diabetes, y se prevé que esta cifra aumente hasta 629 millones en 2045.(2) Actualmente, la diabetes se ha convertido en un importante contribuyente a la carga de salud y su prevalencia ha aumentado constantemente. Indonesia ocupa el sexto lugar entre los países con mayor número de personas con diabetes, con alrededor de 10,3 millones en 2017(2), que luego aumentará a más de 19 millones en 2021. Esto está alineado con un aumento en la prevalencia de diabetes mellitus (DM) en Indonesia del 5,6% en 2007 al 10,9% en 2018. (3,4) La alta prevalencia de DM en Indonesia causa una gran carga en su sector de salud, tanto directa como indirectamente. La mayor parte de la carga que supone la DMT2 se debe a diversas posibles complicaciones a medida que avanza la enfermedad. (1) Las complicaciones crónicas de DMT2 comprenden trastornos vasculares, tanto microangiopatía como macroangiopatía, trastornos metabólicos y mayor riesgo de infección. (5) Las complicaciones de la microangiopatía incluyen retinopatía que puede provocar ceguera, nefropatía que puede provocar insuficiencia renal, neuropatía periférica que puede afectar gravemente a la calidad de vida y cardiopatía diabética que puede provocar insuficiencia cardíaca. Las complicaciones de la macroangiopatía incluyen enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad de las arterias periféricas (EAP), que pueden provocar una amputación. (5) Otras complicaciones incluyen un mayor riesgo de cirrosis hepática debido al hígado graso, disfunción sexual y un mayor riesgo de ciertas infecciones como la tuberculosis (TB). (6-8) La DM también se asocia con mayor riesgo de mortalidad por COVID-19.

Varios estudios muestran que la tasa de complicaciones de la DM es bastante alta. Según un estudio del Hospital General Nacional Dr. Cipto Mangunkusumo de 2011, la neuropatía es la complicación más frecuente (54%), seguida de la retinopatía (33,4%) y la proteinuria (26,5%). (9,10) Dos factores principales que contribuyen a estas tasas frecuentes de complicaciones son el diagnóstico tardío y el control glucémico deficiente. Otro hallazgo que también puede contribuir a este fenómeno es que hay una alta proporción de jóvenes con diabetes en Indonesia, por lo que los estudios muestran que la DM en los jóvenes tiene mayores riesgos de fracaso terapéutico y complicaciones crónicas. (11, 12) Las altas tasas de fracaso terapéutico y complicaciones crónicas en personas con DM de inicio joven pueden afectar en gran medida no solo directamente a través de la carga financiera de la atención médica, sino también indirectamente a través de problemas que surgen en la vida diaria, como la disminución de la productividad. Los diabéticos con complicaciones crónicas pueden pasar más tiempo en centros de salud que en otras actividades, lo que compromete la productividad laboral. Por lo tanto, una comprensión suficiente de los factores de riesgo y los espectros clínicos de la DM de inicio joven es importante para brindar una atención óptima.

El origen étnico y el entorno intrauterino podrían ser fuertes predictores de DM2 de inicio joven. (11) La obesidad, los antecedentes de bajo peso al nacer y los factores genéticos también contribuyen de manera importante. (11) El espectro clínico de la DM de inicio joven varía, incluida la DM autoinmune, la DM poligénica y la DM monogénica, como la diabetes de inicio en la edad adulta de los jóvenes (MODY). El diagnóstico preciso juega un papel importante a la hora de proporcionar el tratamiento adecuado para prevenir complicaciones crónicas.

MODY es una forma monogénica de diabetes en forma de diabetes autosómica dominante no dependiente de insulina. (13) MODY contribuye al 1-5% de los casos de DM y los síntomas generalmente aparecen a una edad temprana (<25 años). MODY comúnmente se diagnostica erróneamente como DM tipo 1 (T1DM) o T2DM. El diagnóstico molecular es necesario para el diagnóstico preciso y el tratamiento óptimo de MODY. También proporciona posibles medios para detectar y proporcionar un diagnóstico temprano de familiares asintomáticos. (13) Algunos subtipos de MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11 y ABCC8) pueden tratarse de manera óptima con sulfonilureas, lo que sería más rentable y proporcionaría mejores resultados clínicos en comparación con la terapia con insulina. Sin embargo, esto no ha sido factible en Indonesia ya que algunos exámenes, especialmente las pruebas genéticas, sólo pueden realizarse enviando muestras al extranjero, lo que costaría mucho. Esto ha demostrado ser un obstáculo para proporcionar una terapia personalizada o adaptada a los pacientes. La medicina personalizada implica no sólo dar un diagnóstico preciso, sino también elegir la terapia adecuada, así como predecir las posibles complicaciones que puedan aparecer para poder intervenir tempranamente en su curso. Para lograrlo, las pruebas genéticas podrían ser fundamentales. En la actualidad, las pruebas genómicas en DM están en rápido y continuo desarrollo. Este estudio tiene como objetivo iniciar la investigación genómica en pacientes con DM de inicio joven en Indonesia. A corto plazo, este estudio tiene como objetivo identificar variantes genéticas que puedan aumentar la precisión diagnóstica del espectro de DM de inicio joven. Esto también puede servir como base para brindar atención médica personalizada. A largo plazo, este estudio pretende identificar nuevas variantes genéticas de la DM de aparición temprana.

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN El objetivo general de este estudio es identificar y describir la variación genética de la DM de inicio joven en Indonesia.

Los objetivos específicos son:

1. Describir la proporción de MODY en la DM de inicio joven.
2. Describir la variación genética de MODY en Indonesia.

3. Describir la variación genética en la DM de inicio joven con complicaciones diabéticas en varios sistemas:

   1. Complicaciones cardiovasculares: enfermedad coronaria (CHD) y miocardiopatía diabética
   2. Complicaciones vasculares periféricas
   3. Complicaciones neurológicas: enfermedad cerebrovascular (ECV) y neuropatía periférica.
   4. Nefropatía diabética
   5. Retinopatía diabética
   6. Hígado graso y páncreas graso
   7. La discapacidad auditiva
   8. Disfunción sexual

Población y muestra del estudio La población del estudio son pacientes con DM de inicio temprano. Los sujetos serán reclutados en clínicas ambulatorias Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital General Nacional Clínica ambulatoria metabólica y endocrina y clínica ambulatoria endocrina pediátrica KIARA desde septiembre de 2022 hasta abril de 2024. El estudio también reclutará controles sanos que cumplan con los criterios de inclusión. Se reclutarán controles saludables entre los empleados del Hospital General Nacional Dr. Cipto Mangunkusumo que se someten a chequeos médicos y la población general si no se ha cumplido el tamaño de muestra objetivo. El estudio tiene como objetivo reclutar a 1.000 pacientes diabéticos y 1.000 controles sanos.

Pacientes diabéticos Criterios de inclusión

• Paciente diabético que cumple con los criterios de las directrices de 2021 de la Asociación de Endocrinología de Indonesia (PERKENI):

  • Glicemia en ayunas 126 mg/dL
  • Prueba de tolerancia a la glucosa en sangre/glucemia oral 2 horas después de la glucosa oral 200 mg/dL
  • HbA1c 6,5%
  • Glicemia aleatoria 200 mg/dL con síntomas clásicos o crisis hiperglucémica.
• Pacientes de 8 a 40 años cuando se les diagnostica diabetes mellitus.
• Registrado en el Hospital General Nacional Dr. Cipto Mangunkusumo y hospitales satélites
• Dispuesto a participar en el estudio con prueba de acuerdo de consentimiento informado Criterios de exclusión
• El sujeto está experimentando una enfermedad grave.

Controles saludables Criterios de inclusión

• De 8 a 40 años

• Cumplir con los criterios de niveles normales de glucosa en sangre según las pautas de 2021 de la Asociación de Endocrinología de Indonesia (PERKENI):

  • Glicemia en ayunas 100 mg/dL
  • 2 horas después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral/glucemia oral 140 mg/dL
  • HbA1c 5,7% Criterios de exclusión
• El sujeto no está dispuesto a participar en el estudio.