年轻发病糖尿病的基因组研究

2 型糖尿病 (T2DM) 是一种进行性、退行性慢性疾病，临床表现为因抵抗和/或胰岛素缺乏而导致的高血糖。(1) 根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据，2017年全球约有4.25亿人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增至6.29亿。(2) 目前，糖尿病已成为造成健康负担的主要因素，其患病率不断上升。 印度尼西亚在糖尿病患者人数最多的国家中排名第六，2017 年约有 1,030 万人(2)，到 2021 年将增加到超过 1,900 万人。 这与印度尼西亚糖尿病 (DM) 患病率从 2007 年的 5.6% 上升至 2018 年的 10.9% 相一致。 (3,4) 印度尼西亚糖尿病患病率高，直接和间接给卫生部门造成巨大负担。 DMT2带来的大部分负担是随着疾病进展而可能出现的各种并发症造成的。 (1) DMT2的慢性并发症包括血管疾病、微血管病或大血管病、代谢紊乱和感染风险增加。 (5)微血管病变并发症包括可能导致失明的视网膜病变、可能导致肾衰竭的肾病、可能严重影响生活质量的周围神经病变以及可能导致心力衰竭的糖尿病心脏病。 大血管病变并发症包括冠心病、中风和可能导致截肢的外周动脉疾病（PAD）。 (5)其他并发症包括脂肪肝导致肝硬化的风险增加、性功能障碍以及结核病等某些感染的风险增加。 (6-8) DM 还与 COVID-19 导致的较高死亡风险相关。

多项研究表明，糖尿病并发症的发生率相当高。 根据 Cipto Mangunkusumo 国立总医院医生 2011 年的一项研究，发现神经病变是最常见的并发症 (54%)，其次是视网膜病变 (33.4%) 和蛋白尿 (26.5%)。 (9,10) 导致并发症发生率如此高的两个主要因素是诊断较晚和血糖控制不佳。 另一个可能导致这一现象的发现是，印度尼西亚年轻人患有糖尿病的比例很高，研究表明年轻人的糖尿病有更高的治疗失败和慢性并发症的风险。 (11, 12) 年轻发病的糖尿病患者的高治疗失败率和慢性并发症不仅可能直接通过医疗保健的经济负担产生巨大影响，而且还会通过日常生活中出现的问题（例如生产力下降）产生间接影响。 患有慢性并发症的糖尿病患者可能会花更多时间在医疗机构而不是其他活动上，从而影响工作效率。 因此，充分了解年轻发病糖尿病的危险因素和临床谱对于提供最佳护理非常重要。

种族和宫内环境可能是年轻发病 T2DM 的有力预测因素。 (11) 肥胖、低出生体重史和遗传因素也起着重要作用。 (11) 年轻发病的糖尿病的临床谱各不相同，包括自身免疫性糖尿病、多基因糖尿病和单基因糖尿病，如青年成熟发病糖尿病(MODY)。 准确的诊断对于提供适当的治疗以预防慢性并发症起着重要作用。

MODY 是常染色体显性非胰岛素依赖型糖尿病的单基因形式。 (13) MODY 占 DM 病例的 1-5%，且症状通常出现在年轻时（<25 岁）。 MODY 通常被误诊为 1 型 DM (T1DM) 或 T2DM。 MODY的准确诊断和最佳治疗需要分子诊断。 它还提供了对无症状家庭成员进行筛查和早期诊断的可能手段。 (13) MODY 的某些亚型（HNF1A、HNF4A、KCNJ11 和 ABCC8）可能最好用磺酰脲类药物治疗，与胰岛素治疗相比，磺脲类药物更具成本效益，并提供更好的临床结果。 然而，这在印尼并不可行，因为一些检查，尤其是基因检测，只能通过将样本送到海外进行，成本高昂。 事实证明，这成为为患者提供量身定制或个性化治疗的障碍。 个性化医疗不仅涉及提供准确的诊断，还涉及提供正确的治疗选择以及预测可能出现的并发症，以便在病程早期进行干预。 为了实现这一目标，基因检测可能是基础。 目前，糖尿病基因组检测正在快速、持续发展。 本研究旨在启动印度尼西亚年轻发病糖尿病患者的基因组研究。 短期内，本研究旨在识别可能能够提高年轻发病 DM 谱系诊断准确性的遗传变异。 这也可以作为提供个性化医疗护理的基线。 从长远来看，这项研究旨在识别年轻发病糖尿病的新遗传变异。

研究目标 本研究的总体目标是识别和描述印度尼西亚年轻发病 DM 的遗传变异。

具体目标是：

1. 描述年轻发病 DM 中 MODY 的比例。
2. 描述印度尼西亚 MODY 的遗传变异。

3. 描述患有不同系统糖尿病并发症的年轻发病 DM 的遗传变异：

   1. 心血管并发症：冠心病（CHD）和糖尿病心肌病
   2. 周围血管并发症
   3. 神经系统并发症：脑血管疾病（CVD）和周围神经病变
   4. 糖尿病肾病
   5. 糖尿病性视网膜病变
   6. 脂肪肝和脂肪胰腺
   7. 听力受损
   8. 性功能障碍

研究人群及样本研究人群为早发性糖尿病患者。 受试者将于2022年9月至2024年4月从门诊Dr. Cipto Mangunkusumo国立综合医院代谢和内分泌门诊以及KIARA儿科内分泌门诊招募。 该研究还将招募符合纳入标准的健康对照。 如果未达到目标样本量，将从接受体检的 Cipto Mangunkusumo 博士国立综合医院员工和一般人群中招募健康对照。 该研究旨在招募 1,000 名糖尿病患者和 1,000 名健康对照者。

糖尿病患者纳入标准

• 糖尿病患者符合印度尼西亚内分泌协会 (PERKENI) 2021 年指南的标准：

  • 空腹血糖 126 毫克/分升
  • 口服葡萄糖后 2 小时血糖/口服葡萄糖耐量试验 200 mg/dL
  • 糖化血红蛋白 6.5%
  • 随机血糖 200 mg/dL，伴有典型症状或高血糖危象。
• 诊断患有糖尿病时年龄为8-40岁的患者
• 在 Dr. Cipto Mangunkusumo 国立综合医院和卫星医院注册
• 愿意通过知情同意协议证明参与研究 排除标准
• 对象患有严重疾病

健康控制纳入标准

• 年龄8-40岁

• 根据印度尼西亚内分泌协会 (PERKENI) 2021 年指南，满足正常血糖水平标准：

  • 空腹血糖 100 mg/dL
  • 口服葡萄糖后 2 小时血糖/口服葡萄糖耐量试验 140 mg/dL
  • HbA1c 5.7% 排除标准
• 受试者不愿意参加研究