Genomstudie zum Diabetes mellitus im jungen Alter

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine fortschreitende, degenerative chronische Erkrankung, die sich klinisch als Hyperglykämie aufgrund von Resistenz und/oder Insulinmangel manifestiert.(1) Nach Angaben der International Diabetes Federation (IDF) litten im Jahr 2017 rund 425 Millionen Menschen auf der Welt an Diabetes, und es wird prognostiziert, dass diese Zahl bis 2045 auf 629 Millionen ansteigen wird.(2) Heutzutage ist Diabetes zu einem Hauptverursacher der Gesundheitsbelastung geworden und seine Prävalenz nimmt stetig zu. Indonesien liegt mit rund 10,3 Millionen im Jahr 2017(2) an sechster Stelle der Länder mit der höchsten Zahl an Menschen mit Diabetes, die dann im Jahr 2021 auf über 19 Millionen ansteigen. Dies steht im Einklang mit einem Anstieg der Diabetes mellitus (DM)-Prävalenz in Indonesien von 5,6 % im Jahr 2007 auf 10,9 % im Jahr 2018. (3,4) Die hohe Prävalenz von DM in Indonesien verursacht sowohl direkt als auch indirekt eine große Belastung im Gesundheitssektor. Der größte Teil der durch DMT2 verursachten Belastung wird durch verschiedene mögliche Komplikationen im Verlauf der Krankheit verursacht. (1) Chronische Komplikationen von DMT2 umfassen Gefäßerkrankungen, sowohl Mikroangiopathie als auch Makroangiopathie, Stoffwechselstörungen und ein erhöhtes Infektionsrisiko. (5) Zu den Komplikationen der Mikroangiopathie gehören Retinopathie, die zur Erblindung führen kann, Nephropathie, die zu Nierenversagen führen kann, periphere Neuropathie, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann, und diabetische Kardiopathie, die zu Herzversagen führen kann. Zu den Komplikationen der Makroangiopathie gehören koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), die zu einer Amputation führen können. (5) Zu den weiteren Komplikationen gehören ein erhöhtes Risiko einer Leberzirrhose aufgrund einer Fettleber, sexuelle Dysfunktion und ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen wie Tuberkulose (TB). (6-8) DM ist auch mit einem höheren Sterberisiko durch COVID-19 verbunden.

Mehrere Studien zeigen, dass die Komplikationsrate bei DM recht hoch ist. Laut einer Studie des Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital aus dem Jahr 2011 ist Neuropathie die häufigste Komplikation (54 %), gefolgt von Retinopathie (33,4 %) und Proteinurie (26,5 %). (9,10) Zwei Hauptfaktoren, die zu dieser hohen Komplikationsrate beitragen, sind eine späte Diagnose und eine schlechte Blutzuckerkontrolle. Ein weiterer Befund, der ebenfalls zu diesem Phänomen beitragen könnte, ist, dass es in Indonesien einen hohen Anteil junger Menschen mit Diabetes gibt, wobei Studien zeigen, dass DM bei jungen Menschen ein höheres Risiko für Therapieversagen und chronische Komplikationen birgt. (11, 12) Die hohen Raten von Therapieversagen und chronischen Komplikationen bei Menschen mit DM im frühen Stadium können sich nicht nur direkt durch die finanzielle Belastung durch die Gesundheitsversorgung, sondern auch indirekt durch auftretende Probleme im täglichen Leben, wie z. B. verminderte Produktivität, erheblich auswirken. Diabetiker mit chronischen Komplikationen verbringen möglicherweise mehr Zeit in Gesundheitseinrichtungen als mit anderen Aktivitäten, was die Arbeitsproduktivität beeinträchtigt. Daher ist ein ausreichendes Verständnis der Risikofaktoren und klinischen Spektren von DM im jungen Alter wichtig für eine optimale Versorgung.

Ethnizität und intrauterine Umgebung könnten starke Prädiktoren für T2DM im jungen Alter sein. (11) Fettleibigkeit, niedriges Geburtsgewicht in der Vorgeschichte und genetische Faktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle. (11) Das klinische Spektrum von DM mit jungem Beginn ist unterschiedlich und umfasst Autoimmun-DM, polygenen DM und monogenen DM wie den Mature Onset Diabetes of the Young (MODY). Eine genaue Diagnose spielt eine wichtige Rolle bei der Bereitstellung einer angemessenen Behandlung zur Vorbeugung chronischer Komplikationen.

MODY ist eine monogene Form des Diabetes in Form eines autosomal-dominanten nicht-insulinabhängigen Diabetes. (13) MODY ist für 1–5 % der DM-Fälle verantwortlich und die Symptome treten im Allgemeinen in jungen Jahren (<25 Jahre) auf. MODY wird häufig fälschlicherweise als Typ-1-DM (T1DM) oder T2DM diagnostiziert. Für die genaue Diagnose und optimale Behandlung von MODY ist eine molekulare Diagnose erforderlich. Es bietet auch Möglichkeiten zur Untersuchung und Frühdiagnose asymptomatischer Familienmitglieder. (13) Einige Subtypen von MODY (HNF1A, HNF4A, KCNJ11 und ABCC8) können optimal mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden, was im Vergleich zur Insulintherapie kosteneffizienter wäre und bessere klinische Ergebnisse liefert. Dies war jedoch in Indonesien nicht möglich, da einige Untersuchungen, insbesondere Gentests, nur durch den Versand von Proben ins Ausland durchgeführt werden können, was mit hohen Kosten verbunden wäre. Dies hat sich als Hindernis für die Bereitstellung einer maßgeschneiderten oder personalisierten Therapie für Patienten erwiesen. Bei der personalisierten Medizin geht es nicht nur darum, eine genaue Diagnose zu stellen, sondern auch die richtige Wahl der Therapie zu treffen und mögliche Komplikationen vorherzusagen, damit ein frühzeitiger Eingriff erfolgen kann. Um dies zu erreichen, könnten Gentests von grundlegender Bedeutung sein. Gegenwärtig entwickeln sich Genomtests bei DM rasch und kontinuierlich weiter. Ziel dieser Studie ist es, die Genomforschung bei jungen DM-Patienten in Indonesien zu initiieren. Kurzfristig zielt diese Studie darauf ab, genetische Varianten zu identifizieren, die möglicherweise die diagnostische Genauigkeit des DM-Spektrums bei jungen Patienten erhöhen können. Dies kann auch als Grundlage für die Bereitstellung einer personalisierten medizinischen Versorgung dienen. Langfristig zielt diese Studie darauf ab, neue genetische Varianten von DM im jungen Alter zu identifizieren.

FORSCHUNGSZIELE Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, die genetische Variation von DM mit jungem Ausbruch in Indonesien zu identifizieren und zu beschreiben.

Die konkreten Ziele sind:

1. Beschreibung des Anteils von MODY bei DM mit jungem Beginn.
2. Beschreibung der genetischen Variation von MODY in Indonesien.

3. Zur Beschreibung der genetischen Variation bei DM im jungen Alter mit diabetischen Komplikationen in verschiedenen Systemen:

   1. Kardiovaskuläre Komplikationen: koronare Herzkrankheit (KHK) und diabetische Kardiomyopathie
   2. Periphere Gefäßkomplikationen
   3. Neurologische Komplikationen: zerebrovaskuläre Erkrankung (CVD) und periphere Neuropathie
   4. Diabetische Nephropathie
   5. Diabetische Retinopathie
   6. Fettleber und Fettbauchspeicheldrüse
   7. Schwerhörig
   8. Sexuelle Dysfunktion

Studienpopulation und Stichprobe Die Studienpopulation besteht aus DM-Patienten im Frühstadium. Die Probanden werden von September 2022 bis April 2024 aus den Ambulanzen Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, der Stoffwechsel- und endokrinen Ambulanz und der pädiatrischen endokrinen Ambulanz KIARA rekrutiert. Für die Studie werden auch gesunde Kontrollpersonen rekrutiert, die die Einschlusskriterien erfüllen. Gesunde Kontrollpersonen werden aus Mitarbeitern des Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital rekrutiert, die sich medizinischen Untersuchungen unterziehen, und aus der Allgemeinbevölkerung, wenn die Zielstichprobengröße nicht erreicht wurde. Ziel der Studie ist die Rekrutierung von 1.000 Diabetikern und 1.000 gesunden Kontrollpersonen.

Einschlusskriterien für Diabetiker

• Diabetiker, der die Kriterien der Richtlinien der Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) 2021 erfüllt:

  • Nüchternblutzucker 126 mg/dl
  • 2 Stunden nach oraler Glukosemessung Blutzucker-/oraler Glukosetoleranztest 200 mg/dl
  • HbA1c 6,5 %
  • Zufälliger Blutzuckerwert von 200 mg/dl mit klassischen Symptomen oder hyperglykämischer Krise.
• Patienten im Alter von 8 bis 40 Jahren, bei denen Diabetes mellitus diagnostiziert wurde
• Eingetragen im Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital und in Satellitenkrankenhäusern
• Bereit zur Teilnahme an der Studie mit Nachweis der Einverständniserklärung. Ausschlusskriterien
• Das Subjekt leidet unter einer schweren Krankheit

Einschlusskriterien für gesunde Kontrollen

• Im Alter von 8–40 Jahren

• Erfüllung der Kriterien eines normalen Blutzuckerspiegels gemäß den Richtlinien der Indonesian Endocrinology Association (PERKENI) 2021:

  • Nüchternblutzucker 100 mg/dl
  • 2 Stunden nach oraler Glukosemessung Blutzucker/oraler Glukosetoleranztest 140 mg/dl
  • HbA1c 5,7 % Ausschlusskriterien
• Der Proband ist nicht bereit, an der Studie teilzunehmen