Nuorten diabeteksen genominen tutkimus

Tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) on etenevä, rappeuttava krooninen sairaus, joka kliinisesti ilmenee hyperglykemiana, joka johtuu resistenssistä ja/tai insuliinin puutteesta.(1) Kansainvälisen diabetesliiton (IDF) tietojen mukaan vuonna 2017 noin 425 miljoonalla ihmisellä maailmassa on diabetes, ja luvun ennustetaan nousevan 629 miljoonaan vuoteen 2045 mennessä.(2) Tällä hetkellä diabeteksesta on tullut merkittävä terveyskuormitus ja sen esiintyvyys on jatkuvasti lisääntynyt. Indonesia on kuudennella eniten diabetesta sairastavien maiden joukossa, noin 10,3 miljoonalla vuonna 2017(2), mikä kasvaa yli 19 miljoonaan vuonna 2021. Tämä on linjassa diabeteksen (DM) esiintyvyyden lisääntymisen kanssa Indonesiassa 5,6 prosentista vuonna 2007 10,9 prosenttiin vuonna 2018. (3,4) DM:n korkea esiintyvyys Indonesiassa aiheuttaa suurta taakkaa sen terveysalalle sekä suoraan että epäsuorasti. Suurin osa DMT2:n aiheuttamasta taakasta johtuu erilaisista mahdollisista komplikaatioista taudin edetessä. (1) DMT2:n kroonisiin komplikaatioihin kuuluvat verisuonihäiriöt, sekä mikroangiopatia että makroangiopatia, aineenvaihduntahäiriöt ja lisääntynyt infektioriski. (5) Mikroangiopatian komplikaatioita ovat retinopatia, joka voi johtaa sokeuteen, nefropatia, joka voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan, perifeerinen neuropatia, joka voi vaikuttaa vakavasti elämänlaatuun, ja diabeettinen kardiopatia, joka voi johtaa sydämen vajaatoimintaan. Makroangiopatian komplikaatioita ovat sepelvaltimotauti, aivohalvaus ja ääreisvaltimotauti (PAD), jotka voivat johtaa amputaatioon. (5) Muita komplikaatioita ovat lisääntynyt maksakirroosiriski rasvamaksasta, seksuaalinen toimintahäiriö ja lisääntynyt riski tiettyihin infektioihin, kuten tuberkuloosiin (TB). (6-8) DM liittyy myös korkeampaan kuolleisuusriskiin COVID-19:ään.

Useat tutkimukset osoittavat, että DM-komplikaatioiden määrä on melko korkea. Dr. Cipto Mangunkusumon kansallisen yleissairaalan vuonna 2011 tekemän tutkimuksen mukaan neuropatian on todettu olevan yleisin komplikaatio (54 %), jota seuraa retinopatia (33,4 %) ja proteinuria (26,5 %). (9,10) Kaksi tärkeintä tekijää, jotka vaikuttavat näihin usein esiintyviin komplikaatioihin, ovat myöhäinen diagnoosi ja huono verensokeritasapaino. Toinen havainto, joka voi myös myötävaikuttaa tähän ilmiöön, on se, että Indonesiassa on suuri osuus nuorista diabeetikoista, jolloin tutkimukset osoittavat, että nuorten DM:llä on suurempi riski terapeuttiseen epäonnistumiseen ja kroonisiin komplikaatioihin. (11, 12) Terapeuttisten epäonnistumisten ja kroonisten komplikaatioiden korkeat määrät nuorella alkaneella DM-potilailla voivat vaikuttaa suuresti ei vain suoraan terveydenhuollon aiheuttaman taloudellisen taakan kautta, vaan myös epäsuorasti arkielämän ongelmien, kuten tuottavuuden heikkenemisen, kautta. Diabeetikot, joilla on krooninen komplikaatio, voivat viettää enemmän aikaa terveydenhuoltolaitoksissa kuin muissa toimissa, mikä heikentää työn tuottavuutta. Siksi nuorena alkavan DM:n riskitekijöiden ja kliinisen kirjon riittävä ymmärtäminen on tärkeää optimaalisen hoidon takaamiseksi.

Etnisyys ja kohdunsisäinen ympäristö voivat olla voimakkaita nuorten T2DM:n ennustajia. (11) Lihavuus, alhainen syntymäpaino ja geneettiset tekijät vaikuttavat myös merkittävästi. (11) Nuorena alkavan DM:n kliininen kirjo vaihtelee, mukaan lukien autoimmuuninen DM, polygeeninen DM ja monogeeninen DM, kuten Mature Onset Diabetes of the Young (MODY). Tarkka diagnoosi on tärkeä rooli oikean hoidon tarjoamisessa kroonisten komplikaatioiden estämiseksi.

MODY on diabeteksen monogeeninen muoto, joka on autosomaalisesti hallitseva insuliinista riippumaton diabetes. (13) MODY vaikuttaa 1-5 %:iin DM-tapauksista, ja oireet ilmaantuvat yleensä nuorena (alle 25-vuotiaana). MODY diagnosoidaan yleensä väärin tyypin 1 DM (T1DM) tai T2DM:ksi. Molekyylidiagnoosia tarvitaan MODYn tarkkaan diagnoosiin ja optimaaliseen hoitoon. Se tarjoaa myös mahdollisia keinoja oireettomien perheenjäsenten seulomiseen ja varhaiseen diagnosointiin. (13) Joitakin MODY:n alatyyppejä (HNF1A, HNF4A, KCNJ11 ja ABCC8) voidaan hoitaa optimaalisesti sulfonyyliureoilla, mikä olisi kustannustehokkaampaa ja tarjoaisi paremmat kliiniset tulokset kuin insuliinihoito. Tämä ei kuitenkaan ole ollut mahdollista Indonesiassa, koska jotkin tutkimukset, erityisesti geenitestit, voidaan suorittaa vain lähettämällä näytteitä ulkomaille, mikä maksaisi paljon. Tämä on osoittautunut esteeksi räätälöidyn tai yksilöllisen terapian tarjoamiselle potilaille. Yksilöllinen lääketiede ei tarkoita vain tarkan diagnoosin antamista, vaan myös oikeanlaisen hoidon valintaa sekä mahdollisten komplikaatioiden ennustamista, jotta interventio voidaan tehdä varhaisessa vaiheessa. Tämän saavuttamiseksi geneettinen testaus voi olla olennaista. Tällä hetkellä DM:n genominen testaus kehittyy nopeasti ja jatkuvasti. Tämän tutkimuksen tavoitteena on käynnistää genomitutkimus nuorilla DM-potilailla Indonesiassa. Lyhyellä aikavälillä tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa geneettisiä muunnelmia, jotka voivat pystyä lisäämään nuorena alkaneen DM-spektrin diagnostista tarkkuutta. Tämä voi toimia myös lähtökohtana yksilöllisen lääkehoidon tarjoamiselle. Pitkällä aikavälillä tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa nuorena alkavan DM:n uusia geneettisiä variantteja.

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Tämän tutkimuksen yleistavoitteena on tunnistaa ja kuvata nuorena alkavan DM:n geneettistä vaihtelua Indonesiassa.

Erityistavoitteet ovat:

1. Kuvaamaan MODY:n osuutta nuoressa alkaneessa DM:ssä.
2. Kuvaamaan MODY:n geneettistä vaihtelua Indonesiassa.

3. Kuvaamaan geneettistä vaihtelua nuorena alkaneessa DM:ssä, johon liittyy diabeettisia komplikaatioita eri järjestelmissä:

   1. Kardiovaskulaariset komplikaatiot: sepelvaltimotauti (CHD) ja diabeettinen kardiomyopatia
   2. Perifeeriset verisuonikomplikaatiot
   3. Neurologiset komplikaatiot: aivoverisuonitauti (CVD) ja perifeerinen neuropatia
   4. Diabeettinen nefropatia
   5. Diabeettinen retinopatia
   6. Rasvainen maksa ja rasvainen haima
   7. Kuulovamma
   8. Seksuaalinen toimintahäiriö

Tutkimuspopulaatio ja näyte Tutkimuspopulaatio on varhain puhkeavia DM-potilaita. Tutkittavat rekrytoidaan poliklinikoista Dr. Cipto Mangunkusumon Kansallisen yleissairaalan aineenvaihdunta- ja endokriinisen poliklinikka sekä KIARA lasten endokriininen poliklinikka syyskuusta 2022 huhtikuuhun 2024. Tutkimukseen otetaan myös terveitä verrokkeja, jotka täyttävät osallistumiskriteerit. Terveet kontrollit rekrytoidaan tohtori Cipto Mangunkusumon yleissairaalan terveystarkastuksissa olevista työntekijöistä ja koko väestöstä, jos tavoitekokoa ei ole saavutettu. Tutkimuksen tavoitteena on saada mukaan 1 000 diabeetikkoa ja 1 000 tervettä kontrollihenkilöä.

Diabeettiset potilaat Sisällyskriteerit

• Diabeettinen potilas, joka täyttää Indonesian endokrinologialiiton (PERKENI) 2021 ohjeiden kriteerit:

  • Paastoverensokeri 126 mg/dl
  • 2 tunnin kuluttua oraalisen glukoosin verensokeri/oraalinen glukoositoleranssitesti 200 mg/dl
  • HbA1c 6,5 %
  • Satunnainen verensokeri 200 mg/dl klassisilla oireilla tai hyperglykeemisellä kriisillä.
• 8–40-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu diabetes mellitus
• Rekisteröity Dr. Cipto Mangunkusumon kansalliseen yleissairaalaan ja satelliittisairaaloihin
• Halukas osallistumaan tutkimukseen tietoisen suostumuksen perusteella
• Kohde kärsii vakavasta sairaudesta

Terveet kontrollit Sisällyttämiskriteerit

• Ikäraja 8-40 vuotta

• Normaalin verensokeritason kriteerien täyttyminen Indonesian endokrinologialiiton (PERKENI) 2021 ohjeiden mukaan:

  • Paastoverensokeri 100 mg/dl
  • 2 tunnin kuluttua oraalisen glukoosin verensokeri/oraalinen glukoositoleranssitesti 140 mg/dl
  • HbA1c 5,7 % Poissulkemiskriteerit
• Tutkittava ei halua osallistua tutkimukseen