同種幹細胞移植後の血液腫瘍治療における ASTX727 (経口デシタビン/セダズリジン) の有効性と毒性を評価する第 I/II 相試験

包含基準:

• 世界保健機関 (WHO) の分類に従った AML および MDS の診断で、造血幹細胞の供給源として末梢血または骨髄を使用した 1 回目または 2 回目の同種 HSCT を受けた人。
• 年齢は18歳から75歳まで。
• 高リスク患者はコホートごとに以下のように定義されます。

• コホート#1：同種幹細胞移植後100日を超え、フローサイトメトリーまたは分子解析によるMRDの持続または再発を伴う形態学的寛解状態にある、同種幹細胞移植後のAMLおよびMDS患者。

  • フローサイトメトリーによって MRD が検出される場合、検査の感度レベル以上の疾患レベルが必要になります。
  • MRDレベルが0.1%以上。
  • 分子検査によってMRDが検出される場合、検査の感度レベル以上の疾患レベルが必要となります。
  • 検出限界は0.01%
• コホート #2: 同種幹細胞移植後 100 日以内に、フローサイトメトリーまたは細胞遺伝学的または分子検査による微小残存病変の証拠がなく、形態学的に完全寛解状態にある高リスク AML および MDS 患者。

• MDS患者:

  • 分類が可能な場合は、国際予後スコアリングシステム分子 (IPSS-M) 分類による中等度、高、または超高リスクのグループ (58)。
  • 両対立遺伝子変異を伴う TP53(49)。
  • 治療関連の MDS(50)。
  • 変異の有無 ASXL1、SRSF2、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53、EZH2、STAG2、CBL、NRAS、BCOR ((49, 51-54))
  • 同種幹細胞移植前の骨髄芽球数が10%以上。

• AML患者

  • 細胞遺伝学および分子的特徴は、2017年のAML欧州白血病ネット分類による有害リスクグループと一致しています(55)
  • マルチカラーフローサイトメトリーまたは細胞遺伝学またはHSCT前の最後の骨髄評価による分子研究によるMRDの存在。
  • 一次導入不全は、診断後の 2 つの異なる抗白血病療法後に完全寛解が得られないこととして定義されます。
  • 活動性疾患の存在は、HSCT時の骨髄芽球数が5%を超えるが20%以下として定義されます。
  • 最初の CR を超えて移植された患者。
  • 治療関連のAML。
  • EVI1 の過剰発現 (52)

• コホート #2 の全患者:

  • 移植後の骨髄は完全寛解と一致しており、フローサイトメトリー、細胞遺伝学、または分子検査による最小限の残存疾患の証拠はありません。
  • 治験薬開始前7日以内の適切な生着：骨髄増殖因子（G-CSF）を少なくとも7日間毎日使用せずに好中球絶対数（ANC）>/= 1.0×109/L。および、血小板>/= 30 x 109/Lで、1週間以内に血小板輸血を行っていない。
• ECOG パフォーマンス ステータスは 0、1、または 2。
• Cockcroft-Gault 方程式* で定義されるクレアチニン クリアランスが 40 cc/min 以上。

男性 (mL/分) :(140 歳) *IBW (kg) / 72*(血清クレアチニン(mg/dl)) 女性 (mL/分):0.85*(140 歳) *IBW (kg) / 72*(血清クレアチニン(mg/dl))。

• 血清ビリルビン </= 1.5 x 正常値の上限 (ULN)。 アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) またはアラニン トランスアミナーゼ (ALT) ≦ 2.5 x ULN。 アルカリホスファターゼ </= 2.5 x UL。
• 活動的な出血はありません。
• 生命を脅かす感染症の臨床証拠はありません。 治験の性質、治験の潜在的なリスクと利点を理解し、有効なインフォームドコンセントを提供できる。
• 生殖能力のある女性の血清または尿による妊娠検査が陰性。 この基準から免除される唯一の被験者は、閉経後の女性（12ヶ月以上無月経である女性と定義される）、または外科的に不妊手術されたか、その他の方法で無菌であることが証明された被験者である。

妊娠の可能性のある女性は妊娠を控え、非常に効果的な避妊方法（信頼できる避妊方法の2つ）を適用するか、試験期間中およびASTX727の最後の投与後少なくとも6か月間は異性間性交の禁欲を継続することを約束しなければなりません。 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）と性的活動があり、精管切除を受けていない男性被験者は、バリア避妊法を使用する意思があり、最初の治験薬から最後の治験薬投与後3か月まで精子提供を控えなければなりません。

除外基準:

• MRD 後の抗白血病薬の使用は文書化されている（移植後の維持療法として投与されるこれらの抗白血病薬の使用は、この研究では許可されていることに注意してください。たとえば、維持のための皮下または経口 5-アザシチジンまたは FLT3 阻害薬は、コホート#1の患者。 ただし、患者がコホート #1 の現在の試験に登録すると、これらの薬剤はすべて中止されます。
• -移植後、コホート#2の研究療法を開始する前に、以下のいずれかを使用。 移植後の維持療法として投与される抗白血病薬（例：維持のための皮下または経口の5-アザシチジンまたはFLT3阻害剤）。
• 全体的にグレード II ～ IV の急性 GVHD。 ただし、急性 GVHD 関連症状が完全に解消されれば、1 日量 0.5 mg/kg 以下のプレドニゾン、タクロリムス、シロリムス、ルキソリチニブを服用している患者は登録の資格があります。
• 慢性GvHD、NIH基準による中等度または重度。
• 活動性の制御されていない全身性の真菌、細菌、またはウイルス感染。 ただし、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬などの抗菌薬治療を受けている患者は、血行力学的に安定している場合には許可されます。
• 症候性または制御不能な不整脈。
• 過去6か月以内に以下を含む重大な活動性心疾患がある。
• ニューヨーク聴覚協会 (NYHA) クラス III または IV のうっ血性心不全。
• 不安定狭心症、または外科的または医学的介入を必要とする狭心症、および/または;心筋梗塞。

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎ウイルス (HBV)、または C 型肝炎ウイルス (HCV) による既知の活動性ウイルス感染。

  • 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染が既知の患者は、免疫機能および/または薬物相互作用に対する潜在的な影響のため除外されます。 ただし、患者に HBV 病歴があり、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HBV 負荷が検出できない場合は、肝臓に関連はありません。

合併症があり、この研究では禁忌ではない根治的HBV治療を受けている場合、その患者は研究の対象となる。

• 活動性 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染が既知の患者は、免疫機能および/または薬物相互作用に対する潜在的な影響のため除外されます。 ただし、HCV 感染歴のある患者が根治的治療を受けている（現在 HCV ウイルス量が陰性である）場合、または患者が反応性 HCV 抗体検査を受けているが、PCR ではウイルス量が検出できない場合は、適格。

• 活動性 HIV 感染が既知の患者は、ベネトクラクスおよび高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) との薬物相互作用を懸念して除外されます。

  -AMLおよびMDS以外の固形腫瘍の既往歴（被験者が1年以上罹患していない場合を除く）。 ただし、以下の病歴/併発疾患のある被験者は許可されます。

• 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌。
• 子宮頸部上皮内癌。
• 乳房の上皮内癌。
• 前立腺がんの偶発的な組織学的所見（腫瘍、リンパ節、転移[TNM]臨床病期分類システムを使用したT1aまたはT1b）。