Badanie fazy I/II mające na celu ocenę skuteczności i toksyczności ASTX727 (doustna decytabina/cedazurydyna) w leczeniu nowotworów hematologicznych po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie AML i MDS zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), które przeszły pierwszy lub drugi allogeniczny HSCT z krwią obwodową lub szpikiem kostnym jako źródłem hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Wiek od 18 do 75 lat.
• Pacjenci wysokiego ryzyka zdefiniowani według kohort jak poniżej:

• Kohorta nr 1: Pacjenci z AML i MDS w remisji morfologicznej z utrzymującym się lub ponownym pojawieniem się MRD w badaniu metodą cytometrii przepływowej lub molekularnym po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych, którzy minęli ponad 100 dni po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.

  • W przypadku wykrycia MRD za pomocą cytometrii przepływowej wymagany będzie poziom choroby równy lub wyższy od poziomu czułości testu.
  • Poziom MRD równy lub wyższy niż 0,1%.
  • W przypadku wykrycia MRD za pomocą badań molekularnych wymagany będzie poziom choroby równy lub wyższy od poziomu czułości testu.
  • Granica wykrywalności wynosi 0,01%
• Kohorta nr 2: Pacjenci wysokiego ryzyka z AML i MDS, którzy są w całkowitej remisji pod względem morfologicznym i nie wykazują dowodów na minimalną chorobę resztkową za pomocą cytometrii przepływowej lub badań cytogenetycznych lub molekularnych w ciągu 100 dni po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.

• Pacjenci z MDS:

  • Grupy umiarkowanego, wysokiego, wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka według klasyfikacji International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M), jeśli klasyfikacja jest dostępna (58).
  • TP53 z mutacjami biallelicznym(49).
  • MDS związane z terapią(50).
  • Obecność mutacji ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Liczba blastów w szpiku kostnym 10% lub więcej przed allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych.

• Pacjenci z AML

  • Cytogenetyka i cechy molekularne zgodne z grupą ryzyka niekorzystnego według klasyfikacji European LeukemiaNet z 2017 r. dla AML(55)
  • Obecność MRD w wielokolorowej cytometrii przepływowej lub badaniach cytogenetycznych lub molekularnych na podstawie ostatniej oceny szpiku kostnego przed HSCT.
  • Pierwotne niepowodzenie indukcji definiowane jest jako brak całkowitej remisji po dwóch różnych liniach terapii przeciwbiałaczkowej po rozpoznaniu.
  • Obecność aktywnej choroby definiowana jako liczba blastów w szpiku kostnym > 5%, ale <= 20% w momencie HSCT.
  • Pacjenci po przeszczepieniu po pierwszym CR.
  • AML związana z terapią.
  • Nadekspresja EVI1 (52)

• Wszyscy pacjenci w kohorcie nr 2:

  • Szpik kostny po przeszczepieniu wykazujący całkowitą remisję, bez dowodów minimalnej choroby resztkowej w cytometrii przepływowej, cytogenetyce lub badaniach molekularnych.
  • Odpowiednie wszczepienie w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >/= 1,0 x 109/l bez codziennego stosowania szpikowego czynnika wzrostu (G-CSF) przez co najmniej 7 dni; i płytki krwi >/= 30 x 109/l bez transfuzji płytek krwi w ciągu 1 tygodnia.
• Stan wydajności ECOG równy 0, 1 lub 2.
• Klirens kreatyniny większy lub równy 40 cm3/min zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta*.

Mężczyźni (ml/min) :(140 lat) *IBW (kg) / 72*(kreatynina w surowicy (mg/dl)) Kobiety (ml/min):0,85*(140 lat) *IBW (kg) / 72*(kreatynina w surowicy (mg/dl)).

• Stężenie bilirubiny w surowicy </= 1,5 x górna granica normy (GGN). Transaminaza asparaginianowa (AST) lub transaminaza alaninowa (ALT) </= 2,5 x GGN. Fosfataza alkaliczna </= 2,5 x UL.
• Brak aktywnego krwawienia.
• Brak klinicznych dowodów na zakażenie zagrażające życiu. Potrafi zrozumieć charakter badania, potencjalne ryzyko i korzyści płynące z badania oraz jest w stanie wyrazić ważną świadomą zgodę.
• Ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym. Jedynymi uczestnikami, którzy będą zwolnieni z tego kryterium, są kobiety po menopauzie (definiowane jako kobiety, u których brak miesiączki trwa dłużej niż 12 miesięcy) lub pacjentki, które zostały poddane sterylizacji chirurgicznej lub w inny sposób potwierdzono sterylność.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą powstrzymać się od zajścia w ciążę i zobowiązać się do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (dwie niezawodne metody kontroli urodzeń) lub do kontynuowania abstynencji od stosunków heteroseksualnych w okresie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce ASTX727. Mężczyźni, którzy współżyją seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP) i którzy nie przeszli wazektomii, muszą wyrazić chęć stosowania barierowej metody antykoncepcji i powstrzymać się od oddawania nasienia w przypadku początkowego leku badanego przez okres 3 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Udokumentowano stosowanie jakichkolwiek leków przeciwbiałaczkowych po MRD (należy pamiętać, że w tym badaniu dozwolone jest stosowanie tych leków przeciwbiałaczkowych podawanych w ramach leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu, np. podskórnych lub doustnych 5-azacytydyny lub inhibitorów FLT3 w celach podtrzymujących, np. pacjenci z kohorty nr 1. Jednakże wszystkie te leki zostaną wycofane, gdy pacjent zarejestruje się do bieżącego badania w kohorcie nr 1.
• Zastosowanie któregokolwiek z poniższych środków po przeszczepieniu i przed rozpoczęciem terapii objętej badaniem w kohorcie nr 2. Leki przeciwbiałaczkowe podawane w ramach leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu (np. podskórna lub doustna 5-azacytydyna lub inhibitory FLT3 w celu podtrzymania).
• Ostra GVHD ogólnego stopnia II-IV. Jednakże po całkowitym ustąpieniu ostrych objawów związanych z GVHD do badania kwalifikują się pacjenci, którzy przyjmują prednizon w dawce dobowej 0,5 mg/kg mc. lub mniejszej, takrolimus, syrolimus i ruksolitynib.
• Przewlekła GvHD, umiarkowana lub ciężka według kryteriów NIH.
• Aktywna, niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa. Jednakże pacjenci otrzymujący środki przeciwdrobnoustrojowe, w tym antybiotyki, terapie przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze, są dopuszczeni, jeśli są stabilni hemodynamicznie.
• Objawowe lub niekontrolowane arytmie.
• Znacząca czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym:
• zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Hear Association (NYHA);
• Niestabilna dławica piersiowa lub dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej lub medycznej i/lub; Zawał mięśnia sercowego.

• Znana aktywna infekcja wirusowa ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

  • Pacjenci ze stwierdzonym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) zostaną wykluczeni ze względu na potencjalny wpływ na funkcję odpornościową i/lub interakcje leków. Jednakże, jeśli u pacjenta w przeszłości występowało zakażenie HBV z niewykrywalnym za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) ładunkiem HBV, niezwiązanym z wątrobą.

powikłań i stosuje ostateczną terapię przeciw wirusowi HBV, która nie jest przeciwwskazana w tym badaniu, wówczas kwalifikuje się do udziału w badaniu.

• Pacjenci ze stwierdzonym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zostaną wykluczeni ze względu na potencjalny wpływ na funkcję odpornościową i/lub interakcje leków. Jeżeli jednak pacjent z zakażeniem HCV w wywiadzie otrzymał ostateczną terapię (i obecnie ma ujemny poziom wiremii HCV) lub jeśli u pacjenta wykonano test na obecność reaktywnych przeciwciał HCV, ale poziom wirusa HCV jest niewykrywalny metodą PCR, wówczas odpowiedni.

• Pacjenci ze stwierdzonym aktywnym zakażeniem wirusem HIV zostaną wykluczeni ze względu na interakcję lekową z wenetoklaksem i wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART).

  - W przeszłości występowały nowotwory lite inne niż AML i MDS, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >/= 1 rok. Dopuszczalne są jednak przedmioty z następującymi schorzeniami w wywiadzie/współistniejącymi:

• Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;
• Rak in situ szyjki macicy;
• Rak in situ piersi;
• Przypadkowe histologiczne wykrycie raka prostaty (T1a lub T1b przy użyciu klinicznego systemu oceny stopnia zaawansowania nowotworu, węzła i przerzutów [TNM]).