Een fase I/II-studie om de werkzaamheid en toxiciteit van ASTX727 (orale decitabine/cedazuridine) te beoordelen voor de behandeling van hematologische neoplasmata na allogene stamceltransplantatie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van AML en MDS volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) die eerste of tweede allogene HSCT ondergingen met perifeer bloed of beenmerg als de bron van de hematopoietische stamcellen.
• Leeftijd 18 tot 75 jaar oud.
• Hoogrisicopatiënten gedefinieerd per cohort, zoals hieronder:

• Cohort #1: AML- en MDS-patiënten in morfologische remissie met persistentie of terugkeer van MRD door flowcytometrie of moleculair na allogene stamceltransplantatie, die ouder zijn dan dag 100 na allogene stamceltransplantatie.

  • Wanneer MRD wordt gedetecteerd door flowcytometrie, is een ziekteniveau op of boven het gevoeligheidsniveau van de test vereist.
  • MRD-niveau op of boven 0,1%.
  • Wanneer MRD wordt gedetecteerd door middel van moleculair testen, is een ziekteniveau op of boven het gevoeligheidsniveau van de test vereist.
  • De detectielimiet is 0,01%
• Cohort #2: AML- en MDS-patiënten met een hoog risico die morfologisch in volledige remissie zijn zonder bewijs van minimale restziekte door flowcytometrie of cytogenetische of moleculaire testen binnen 100 dagen na allogene stamceltransplantatie.

• MDS-patiënten:

  • Groepen met een matig hoog, hoog of zeer hoog risico volgens de classificatie van het International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M), indien classificatie beschikbaar is (58).
  • TP53 met biallele mutaties(49).
  • Therapiegerelateerde MDS(50).
  • Aanwezigheid van mutatie ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Aantal beenmergblasten 10% of hoger voorafgaand aan allogene stamceltransplantatie.

• AML-patiënten

  • Cytogenetica en moleculaire kenmerken consistent met ongunstige risicogroep in 2017 Europese LeukemieNet-classificatie voor AML(55)
  • Aanwezigheid van MRD volgens meerkleurige flowcytometrie of cytogenetica of moleculaire onderzoeken volgens de laatste beenmergevaluatie voorafgaand aan HSCT.
  • Primaire inductiefalen gedefinieerd als de afwezigheid van volledige remissie na twee verschillende lijnen anti-leukemietherapie na de diagnose.
  • Aanwezigheid van actieve ziekte gedefinieerd als aantal beenmergblasten >5% maar <= 20% op het moment van HSCT.
  • Patiënten die na de eerste CR zijn getransplanteerd.
  • Therapiegerelateerde AML.
  • Overexpressie van EVI1 (52)

• Alle patiënten in cohort #2:

  • Beenmerg na transplantatie consistent met volledige remissie zonder bewijs van minimale resterende ziekte door flowcytometrie, cytogenetica of moleculair testen.
  • Adequate implantatie binnen 7 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1,0 x 109/l zonder dagelijks gebruik van myeloïde groeifactor (G-CSF) gedurende minimaal 7 dagen; en bloedplaatjes >/= 30 x 109/l zonder bloedplaatjestransfusie binnen 1 week.
• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
• Creatinineklaring groter of gelijk aan 40 cc/min zoals gedefinieerd door de Cockcroft-Gault-vergelijking*.

Mannen (ml/min) :(140-leeftijd) *IBW (kg) / 72*(serumcreatinine (mg/dl)) Vrouwen (ml/min):0,85*(140-leeftijd) *IBW (kg) / 72*(serumcreatinine (mg/dl)).

• Serumbilirubine </= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN). Aspartaattransaminase (ASAT) of alaninetransaminase (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkalische fosfatase </= 2,5 x UL.
• Geen actieve bloeding.
• Geen klinisch bewijs van levensbedreigende infectie. In staat om de onderzoekskarakter, potentiële risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen, en in staat om geldige geïnformeerde toestemming te geven.
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine voor vrouwen met voortplantingsvermogen. De enige proefpersonen die van dit criterium worden vrijgesteld zijn postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen die > 12 maanden amenorroe hebben gehad) of proefpersonen die operatief zijn gesteriliseerd of anderszins steriel zijn gebleken.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten afzien van zwangerschap en zich verplichten om ofwel een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen (twee betrouwbare anticonceptiemethoden) ofwel zich te blijven onthouden van heteroseksuele gemeenschap tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis ASTX727. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) en die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten bereid zijn een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken en zich onthouden van spermadonatie vanaf het initiële onderzoeksgeneesmiddel tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Het gebruik van anti-leukemische middelen na MRD is gedocumenteerd (merk op dat het gebruik van deze anti-leukemische middelen als onderhoudstherapie na transplantatie is toegestaan ​​in dit onderzoek, bijvoorbeeld subcutane of orale 5-Azacytidine- of FLT3-remmers voor onderhoud, voor cohort #1 patiënten. Al deze middelen zullen echter worden stopgezet zodra de patiënt zich inschrijft voor de huidige studie voor cohort #1.
• Gebruik van een van de volgende middelen na transplantatie en vóór aanvang van de onderzoekstherapie voor cohort #2. Antileukemische middelen die worden toegediend als onderhoudstherapie na de transplantatie (bijv. subcutane of orale 5-Azacytidine- of FLT3-remmers voor onderhoud).
• Algehele graad II-IV acute GVHD. Wanneer de acute GVHD-gerelateerde symptomen echter volledig zijn verdwenen, komen patiënten in aanmerking voor deelname als zij een dagelijkse dosis prednison van 0,5 mg/kg of lager, tacrolimus, sirolimus en ruxolitinib gebruiken.
• Chronische GvHD, matig of ernstig volgens NIH-criteria.
• Actieve ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie. Patiënten die antimicrobiële middelen krijgen, waaronder antibiotica, antivirale en antischimmeltherapieën, zijn echter toegestaan ​​als ze hemodynamisch stabiel zijn.
• Symptomatische of ongecontroleerde aritmieën.
• Significante actieve hartziekte in de voorgaande 6 maanden, waaronder:
• New York Hear Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen;
• Instabiele angina of angina die chirurgische of medische interventie vereist, en/of; Myocardinfarct.

• Bekende actieve virale infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) of Hepatitis C Virus (HCV).

  • Patiënten met een bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) zullen worden uitgesloten vanwege mogelijke effecten op de immuunfunctie en/of geneesmiddelinteracties. Als een patiënt echter een HBV-geschiedenis heeft met een niet-detecteerbare HBV-belasting door polymerasekettingreactie (PCR), is dit niet levergerelateerd.

complicaties heeft en een definitieve HBV-therapie krijgt die voor dit onderzoek niet gecontra-indiceerd is, komt hij/zij in aanmerking voor onderzoek.

• Patiënten met een bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV) zullen worden uitgesloten vanwege mogelijke effecten op de immuunfunctie en/of geneesmiddelinteracties. Als een patiënt met een voorgeschiedenis van HCV-infectie echter definitieve therapie heeft gekregen (en nu HCV-virale lading negatief is), of als een patiënt een reactieve HCV-antilichaamtest heeft ondergaan maar een niet-detecteerbare virale lading heeft via PCR, dan zou hij/zij in aanmerking komend.

• Patiënten met een bekende actieve HIV-infectie zullen worden uitgesloten vanwege bezorgdheid over de geneesmiddelinteractie met venetoclax en zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART).

  - Voorgeschiedenis van andere solide tumoren dan AML en MDS, tenzij de patiënt >/= 1 jaar vrij van de ziekte is. Onderwerpen met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter wel toegestaan:

• Basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
• Carcinoom in situ van de baarmoederhals;
• Carcinoom in situ van de borst;
• Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het klinische stadiëringssysteem voor tumoren, knooppunten, metastasen [TNM]).