I/II. fázisú vizsgálat az ASTX727 (orális decitabin/cedazuridin) hatékonyságának és toxicitásának értékelésére allogén őssejt-transzplantáció utáni hematológiai daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Az AML és MDS diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerint, amely első vagy második allogén HSCT-n esett át, perifériás vérrel vagy csontvelővel a hematopoietikus őssejtek forrásaként.
• 18-75 éves korig.
• Az alábbiak szerint csoportonként meghatározott magas kockázatú betegek:

• 1. kohorsz: morfológiai remisszióban lévő AML- és MDS-betegek, akiknél az MRD áramlási citometriával vagy molekulárisan fennmaradt vagy újra megjelenik allogén őssejt-transzplantációt követően, akik túl vannak az allogén őssejt-transzplantációt követő 100. napon.

  • Ha az áramlási citometriával MRD-t észlelnek, a betegség szintje a teszt érzékenységi szintjén vagy annál magasabb szinten van.
  • MRD szint 0,1% vagy annál magasabb.
  • Ha az MRD-t molekuláris teszteléssel mutatják ki, a betegség szintje a teszt érzékenységi szintjén vagy azt meghaladóan szükséges.
  • Az észlelési határ 0,01%
• 2. kohorsz: Nagy kockázatú AML-ben és MDS-ben szenvedő betegek, akik morfológiailag teljes remisszióban vannak, és áramlási citometriával vagy citogenetikai vagy molekuláris vizsgálattal nem mutattak minimális reziduális betegséget az allogén őssejt-transzplantációt követő 100 napon belül.

• MDS betegek:

  • Közepesen magas, magas vagy nagyon magas kockázatú csoportok nemzetközi prognosztikus pontozási rendszer-molekuláris (IPSS-M) besorolás szerint, ha van osztályozás (58).
  • TP53 biallél mutációkkal (49).
  • Terápiával kapcsolatos MDS(50).
  • Az ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR mutációk jelenléte ((49, 51-54))
  • A csontvelő blastok száma 10% vagy magasabb az allogén őssejt-transzplantáció előtt.

• AML betegek

  • A citogenetika és a molekuláris jellemzők összhangban vannak a káros kockázati csoporttal 2017-ig az európai leukémiahálózat AML-osztályozása (55)
  • MRD jelenléte többszínű áramlási citometriával vagy citogenetikai vagy molekuláris vizsgálatokkal a HSCT előtti utolsó csontvelő-értékelés alapján.
  • Az elsődleges indukciós kudarc úgy definiálható, mint a teljes remisszió hiánya a diagnózist követő két különböző típusú leukémia elleni terápia után.
  • Aktív betegség jelenléte, amelyet úgy határoznak meg, hogy a csontvelő blastok száma >5%, de <= 20% a HSCT idején.
  • Az első CR után átültetett betegek.
  • Terápiával kapcsolatos AML.
  • Az EVI1 túlzott kifejeződése (52)

• A 2. kohorsz összes betege:

  • A transzplantáció utáni csontvelő teljes remissziónak megfelelő, áramlási citometriával, citogenetikai vagy molekuláris tesztekkel nem utal minimális reziduális betegségre.
  • Megfelelő beültetés a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül: Abszolút neutrofilszám (ANC) >/= 1,0 x 109/L mieloid növekedési faktor (G-CSF) napi használata nélkül legalább 7 napig; és trombocita >/= 30 x 109/l vérlemezke transzfúzió nélkül 1 héten belül.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0, 1 vagy 2.
• 40 cm3/perc vagy annál nagyobb kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault egyenletben* meghatározottak szerint.

Férfiak (ml/perc): (140 éves korig) *IBW (kg) / 72* (szérum kreatinin (mg/dl)) Nők (mL/perc): 0,85* (140 éves korig) *IBW (kg) / 72* (szérum kreatinin (mg/dl)).

• Szérum bilirubin </= 1,5-szerese a normál felső határának (ULN). Aszpartát transzamináz (AST) vagy alanin transzamináz (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkáli foszfatáz </= 2,5 x UL.
• Nincs aktív vérzés.
• Nincs klinikai bizonyíték életveszélyes fertőzésre. Képes megérteni a vizsgálati jelleget, a vizsgálat lehetséges kockázatait és előnyeit, és képes érvényes tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni.
• Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt reproduktív potenciállal rendelkező nők számára. Az egyedüli alanyok, akik mentesülnek e kritérium alól, a posztmenopauzás nők (a definíció szerint olyan nők, akiknek több mint 12 hónapja amenorrhoeás volt) vagy olyan alanyok, akiket műtétileg sterilizáltak vagy más módon sterilnek bizonyultak.

A fogamzóképes nőknek tartózkodniuk kell a teherbeeséstől, és el kell kötelezniük magukat, hogy vagy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (két megbízható fogamzásgátlási módszer), vagy továbbra is tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől a vizsgálati időszak alatt és legalább 6 hónapig az ASTX727 utolsó adagja után. Azoknak a férfi alanyoknak, akik szexuálisan aktívak fogamzóképes korú nővel (WOCBP), és akiken nem végeztek vazektómiát, hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gátlási módszerének alkalmazására, és tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Bármely leukémia elleni szerek MRD utáni alkalmazása dokumentált (megjegyzendő, hogy ezeknek a leukémiás szereknek a transzplantáció utáni fenntartó terápiaként történő alkalmazása ebben a vizsgálatban megengedett, pl. szubkután vagy orális 5-Azacitidin vagy FLT3 inhibitorok fenntartása céljából, kohorsz #1 betegek. Mindazonáltal az összes ilyen szert leállítják, amint a páciens beiratkozik az 1. kohorsz jelenlegi vizsgálatába.
• Az alábbiak bármelyikének alkalmazása transzplantáció után és a vizsgálati terápia megkezdése előtt a 2. kohorszban. Leukémia elleni szerek, amelyeket a transzplantációt követő fenntartó terápiaként adnak (pl. szubkután vagy orális 5-azacitidin vagy FLT3 inhibitorok karbantartás céljából).
• Összességében II-IV fokozatú akut GVHD. Az akut GVHD-vel összefüggő tünetek teljes megszűnése után azonban a betegek jogosultak a felvételre, ha napi 0,5 mg/ttkg vagy annál alacsonyabb prednizont, takrolimuszt, szirolimuszt és ruxolitinibet kapnak.
• Krónikus GvHD, közepes vagy súlyos az NIH kritériumai szerint.
• Aktív, kontrollálatlan szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzés. Az antimikrobiális szereket, köztük antibiotikumokat, vírusellenes és gombaellenes terápiát kapó betegek azonban megengedettek, ha hemodinamikailag stabilak.
• Tüneti vagy kontrollálatlan aritmiák.
• Jelentős aktív szívbetegség az elmúlt 6 hónapban, beleértve:
• New York Hear Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség;
• Instabil angina vagy sebészeti vagy orvosi beavatkozást igénylő angina és/vagy; Miokardiális infarktus.

• Ismert aktív vírusfertőzés humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) által.

  • Az ismerten aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek az immunrendszer működésére gyakorolt ​​lehetséges hatások és/vagy gyógyszerkölcsönhatások miatt kizárásra kerülnek. Ha azonban a páciensnek a kórelőzményében szerepel a HBV, polimeráz láncreakcióval (PCR) kimutathatatlan HBV-terheléssel, akkor ez nem kapcsolódik a májhoz.

szövődményei, és definitív HBV-terápiát kap, amely nem ellenjavallt ebben a vizsgálatban, akkor alkalmas lenne a vizsgálatra.

• Az ismerten aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegek az immunrendszer működésére gyakorolt ​​lehetséges hatások és/vagy gyógyszerkölcsönhatások miatt kizárásra kerülnek. Ha azonban egy beteg, akinek a kórelőzményében HCV-fertőzés szerepel, végleges terápiát kapott (és most HCV vírusterhelés negatív), vagy ha egy betegnél reaktív HCV antitest teszt van, de PCR-rel nem mutatható ki vírusterhelés, akkor választható.

• Az ismerten aktív HIV-fertőzésben szenvedő betegeket kizárják a venetoklaxszal és a nagyon aktív antiretrovirális terápiával (HAART) való gyógyszerkölcsönhatás miatt.

  - Az AML-től és MDS-től eltérő szolid tumorok anamnézisében, kivéve, ha az alany >/= 1 éve mentes a betegségtől. A következő előzményekkel/egyidejű feltételekkel rendelkező tantárgyak azonban megengedettek:

• Bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma;
• A méhnyak in situ karcinóma;
• Az emlő in situ karcinóma;
• Prosztatarák véletlenszerű szövettani lelete (T1a vagy T1b tumor, csomó, metasztázis [TNM] klinikai stádiumrendszer segítségével).