Um ensaio de fase I/II para avaliar a eficácia e toxicidade de ASTX727 (decitabina/cedazuridina oral) para o tratamento de neoplasias hematológicas após transplante alogênico de células-tronco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de LMA e SMD de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) que foi submetido ao primeiro ou segundo TCTH alogênico com sangue periférico ou medula óssea como fonte de células-tronco hematopoiéticas.
• Idade de 18 a 75 anos.
• Pacientes de alto risco definidos por coortes conforme abaixo:

• Coorte #1: Pacientes com LMA e SMD em remissão morfológica com persistência ou reaparecimento de DRM por citometria de fluxo ou molecular após transplante alogênico de células-tronco que estão além do dia 100 após o transplante alogênico de células-tronco.

  • Quando a DRM é detectada por citometria de fluxo, será necessário um nível de doença igual ou superior ao nível de sensibilidade do teste.
  • Nível MRD igual ou superior a 0,1%.
  • Quando a DRM é detectada por testes moleculares, será necessário um nível de doença igual ou superior ao nível de sensibilidade do teste.
  • O limite de detecção é 0,01%
• Coorte #2: Pacientes com LMA e SMD de alto risco que estão em remissão completa morfologicamente, sem evidência de doença residual mínima por citometria de fluxo ou testes citogenéticos ou moleculares dentro de 100 dias após o transplante alogênico de células-tronco.

• Pacientes com SMD:

  • Grupos de risco moderado-alto, alto ou muito alto pela classificação do International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M), se a classificação estiver disponível (58).
  • TP53 com mutações bialélicas(49).
  • SMD relacionada à terapia(50).
  • Presença de mutação ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Contagem de blastos na medula óssea 10% ou mais antes do transplante alogênico de células-tronco.

• Pacientes com LMA

  • Características citogenéticas e moleculares consistentes com o grupo de risco adverso pela classificação europeia LeukemiaNet de 2017 para LMA(55)
  • Presença de MRD por citometria de fluxo multicolorida ou citogenética ou estudos moleculares pela última avaliação da medula óssea antes do TCTH.
  • Falha de indução primária definida como ausência de remissão completa após duas linhas diferentes de terapia antileucêmica após o diagnóstico.
  • Presença de doença ativa definida como contagem de blastos na medula óssea> 5%, mas <= 20% no momento do TCTH.
  • Pacientes transplantados além da primeira RC.
  • LMA relacionada à terapia.
  • Superexpressão de EVI1 (52)

• Todos os pacientes da coorte nº 2:

  • Medula óssea pós-transplante consistente com remissão completa, sem evidência de doença residual mínima por citometria de fluxo ou citogenética ou teste molecular.
  • Enxerto adequado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,0 x 109/L sem uso diário de fator de crescimento mieloide (G-CSF) por pelo menos 7 dias; e plaquetas >/= 30 x 109/L sem transfusão de plaquetas em 1 semana.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
• Depuração de creatinina maior ou igual a 40 cc/min conforme definido pela Equação de Cockcroft-Gault*.

Homens (mL/min):(140 anos) *IBW (kg) / 72*(creatinina sérica (mg/dl)) Mulheres (mL/min):0,85*(140 anos) *PCI (kg) / 72*(creatinina sérica(mg/dl)).

• Bilirrubina sérica </= 1,5 x limite superior do normal (LSN). Aspartato transaminase (AST) ou alanina transaminase (ALT) </= 2,5 x LSN. Fosfatase alcalina </= 2,5 x UL.
• Sem sangramento ativo.
• Nenhuma evidência clínica de infecção com risco de vida. Capaz de compreender a natureza investigacional, riscos e benefícios potenciais do estudo e capaz de fornecer consentimento informado válido.
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo para mulheres com potencial reprodutivo. Os únicos indivíduos que estarão isentos deste critério são mulheres na pós-menopausa (definidas como mulheres que estão amenorreicas há> 12 meses) ou indivíduos que foram esterilizados cirurgicamente ou comprovadamente estéreis.

Mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e comprometer-se a aplicar um método anticoncepcional altamente eficaz (dois métodos confiáveis ​​de controle de natalidade) ou continuar a abstinência de relações heterossexuais durante o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de ASTX727. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com mulheres em idade fértil (WOCBP) e que não fizeram vasectomias devem estar dispostos a usar um método contraceptivo de barreira e abster-se de doar esperma do medicamento inicial do estudo até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• O uso de quaisquer agentes antileucêmicos após a DRM está documentado (observe que o uso desses agentes antileucêmicos administrados como terapia de manutenção pós-transplante é permitido neste estudo, por exemplo, 5-azacitidina subcutânea ou oral ou inibidores de FLT3 para manutenção, para pacientes da coorte nº 1. No entanto, todos esses agentes serão descontinuados assim que o paciente se inscrever no ensaio atual da coorte nº 1.
• Uso de qualquer um dos seguintes após o transplante e antes de iniciar a terapia do estudo para a coorte nº 2. Agentes antileucêmicos administrados como terapia de manutenção pós-transplante (por exemplo, 5-azacitidina ou inibidores de FLT3 subcutâneos ou orais para manutenção).
• DECH aguda geral de grau II-IV. No entanto, após a resolução completa dos sintomas agudos relacionados à DECH, os pacientes são elegíveis para inscrição se estiverem em uso de prednisona na dose diária de 0,5 mg/kg ou inferior, tacrolimus, sirolimus e ruxolitinibe.
• GvHD crônica, moderada ou grave pelos critérios do NIH.
• Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada ativa. No entanto, os pacientes que recebem agentes antimicrobianos, incluindo antibióticos, terapias antivirais e antifúngicas, são permitidos se hemodinamicamente estáveis.
• Arritmias sintomáticas ou não controladas.
• Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo:
• insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Hear Association (NYHA);
• Angina instável ou angina que requer intervenção cirúrgica ou médica, e/ou; Infarto do miocárdio.

• Infecção viral ativa conhecida com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV).

  • Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) serão excluídos devido aos efeitos potenciais na função imunológica e/ou interações medicamentosas. No entanto, se um paciente tiver história de HBV com carga de HBV indetectável por reação em cadeia da polimerase (PCR), não há relação com o fígado.

complicações e está em terapia definitiva para HBV que não é contra-indicada neste estudo, então ele/ela seria elegível para o estudo.

• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) serão excluídos devido aos efeitos potenciais na função imunológica e/ou interações medicamentosas. No entanto, se um paciente com histórico de infecção por HCV tiver recebido terapia definitiva (e agora tiver carga viral negativa para HCV), ou se um paciente tiver um teste de anticorpos contra HCV reativo, mas tiver uma carga viral indetectável por PCR, então ele/ela seria elegível.

• Pacientes com infecção ativa conhecida por HIV serão excluídos devido à preocupação com a interação medicamentosa com venetoclax e terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).

  - História prévia de tumores sólidos diferentes de LMA e SMD, a menos que o sujeito esteja livre da doença por >/= 1 ano. No entanto, são permitidos indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes:

• Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele;
• Carcinoma in situ do colo do útero;
• Carcinoma in situ da mama;
• Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico de tumor, nódulo, metástase [TNM]).