En fase I/II-studie for å vurdere effektiviteten og toksisiteten til ASTX727 (oral decitabin/cedazuridin) for behandling av hematologiske neoplasmer etter allogen stamcelletransplantasjon

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av AML og MDS i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering som gjennomgikk første eller andre allogene HSCT med enten perifert blod eller benmarg som kilden til de hematopoietiske stamcellene.
• Alder 18 til 75 år.
• Høyrisikopasienter definert per kohorter som nedenfor:

• Kohort #1: AML- og MDS-pasienter i morfologisk remisjon med vedvarende eller gjenopptreden av MRD ved flowcytometri eller molekylær etter allogen stamcelletransplantasjon som er forbi dag 100 etter allogen stamcelletransplantasjon.

  • Når MRD påvises ved flowcytometri, vil sykdomsnivå på eller over testens sensitivitetsnivå være nødvendig.
  • MRD-nivå på eller over 0,1 %.
  • Når MRD oppdages ved molekylær testing, vil sykdomsnivå på eller over testens sensitivitetsnivå være nødvendig.
  • Deteksjonsgrensen er 0,01 %
• Kohort #2: Høyrisiko-AML- og MDS-pasienter som er i fullstendig remisjon morfologisk uten tegn på minimal gjenværende sykdom ved flowcytometri eller cytogenetisk eller molekylær testing innen 100 dager etter allogen stamcelletransplantasjon.

• MDS-pasienter:

  • Moderat høy, høy eller svært høy risiko grupper etter International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M) klassifisering dersom klassifisering er tilgjengelig (58).
  • TP53 med bialleliske mutasjoner(49).
  • Terapierelatert MDS(50).
  • Tilstedeværelse av mutasjon ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Benmargsblastantall 10 % eller høyere før allogen stamcelletransplantasjon.

• AML-pasienter

  • Cytogenetikk og molekylære egenskaper samsvarer med uønsket risikogruppe innen 2017 European LeukemiaNet-klassifisering for AML(55)
  • Tilstedeværelse av MRD ved flerfarget flowcytometri eller cytogenetikk eller molekylære studier ved siste benmargsevaluering før HSCT.
  • Primær induksjonssvikt definert som fravær av fullstendig remisjon etter to forskjellige linjer med anti-leukemibehandling etter diagnose.
  • Tilstedeværelse av aktiv sykdom definert som antall benmargsblast >5 % men <= 20 % ved HSCT-tidspunktet.
  • Pasienter transplantert utover første CR.
  • Terapierelatert AML.
  • Overuttrykk av EVI1 (52)

• Alle pasienter i kohort #2:

  • Benmarg etter transplantasjon forenlig med fullstendig remisjon uten tegn på minimal gjenværende sykdom ved flow-cytometri eller cytogenetikk eller molekylær testing.
  • Tilstrekkelig engraftment innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1,0 x 109/L uten daglig bruk av myeloid vekstfaktor (G-CSF) i minst 7 dager; og,blodplate >/= 30 x 109/L uten blodplatetransfusjon innen 1 uke.
• ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Kreatininklaring større eller lik 40 cc/min som definert av Cockcroft-Gault-ligningen*.

Hanner (mL/min):(140-alder) *IBW (kg) / 72*(serumkreatinin(mg/dl)) Kvinner (mL/min):0,85*(140-alder) *IBW (kg) / 72*(serumkreatinin(mg/dl)).

• Serumbilirubin </= 1,5 x øvre normalgrense (ULN). Aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkalisk fosfatase </= 2,5 x UL.
• Ingen aktiv blødning.
• Ingen kliniske bevis på livstruende infeksjon. I stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien, og i stand til å gi gyldig informert samtykke.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest for kvinner med reproduksjonspotensial. De eneste forsøkspersonene som vil være unntatt fra dette kriteriet er postmenopausale kvinner (definert som kvinner som har vært amenoré i > 12 måneder) eller forsøkspersoner som er kirurgisk sterilisert eller på annen måte bevist at de er sterile.

Kvinner i fertil alder må avstå fra å bli gravide og forplikte seg til enten å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (to pålitelige prevensjonsmetoder) eller fortsette avholdenhet fra heteroseksuelle samleie under studieperioden og i minst 6 måneder etter siste dose ASTX727. Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder (WOCBP) og som ikke har hatt vasektomi, må være villige til å bruke en barrieremetode for prevensjon og avstå fra sæddonasjon fra første studielegemiddel inntil 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Bruk av anti-leukemiske midler etter MRD er dokumentert (merk at bruk av disse anti-leukemiske midlene gitt som vedlikeholdsbehandling etter transplantasjon er tillatt i denne studien, f.eks. subkutane eller orale 5-azacytidin- eller FLT3-hemmere for vedlikehold, for kohort #1 pasienter. Imidlertid vil alle disse midlene bli avbrutt når pasienten melder seg inn i den nåværende studien for kohort #1.
• Bruk av noen av følgende etter transplantasjon og før start av studieterapi for kohort #2. Antileukemiske midler gitt som vedlikeholdsbehandling etter transplantasjon (f.eks. subkutan eller oral 5-azacytidin eller FLT3-hemmere for vedlikehold).
• Samlet grad II-IV akutt GVHD. Men etter fullstendig opphør av akutte GVHD-relaterte symptomer, er pasienter kvalifisert for innrullering hvis de er på prednison 0,5 mg/kg daglig dose eller lavere, takrolimus, sirolimus og ruxolitinib.
• Kronisk GvHD, moderat eller alvorlig etter NIH-kriterier.
• Aktiv ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon. Pasienter som får antimikrobielle midler inkludert antibiotika, antivirale og antifungale terapier er imidlertid tillatt hvis hemodynamisk stabile.
• Symptomatiske eller ukontrollerte arytmier.
• Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene, inkludert:
• New York Hear Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
• Ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon, og/eller; Hjerteinfarkt.

• Kjent aktiv virusinfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).

  • Pasienter med kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon vil bli ekskludert på grunn av potensielle effekter på immunfunksjon og/eller legemiddelinteraksjoner. Men hvis en pasient har HBV-historie med en upåviselig HBV-belastning ved polymerasekjedereaksjon (PCR), er det ingen leverrelatert.

komplikasjoner, og er på definitiv HBV-behandling som ikke er kontraindisert i denne studien, vil han/hun være kvalifisert for studien.

• Pasienter med kjent aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon vil bli ekskludert på grunn av potensielle effekter på immunfunksjon og/eller legemiddelinteraksjoner. Imidlertid, hvis en pasient med en historie med HCV-infeksjon har mottatt definitiv behandling (og nå er HCV-virusbelastning negativ), eller hvis en pasient har en reaktiv HCV-antistofftest, men har en uoppdagelig virusmengde ved PCR, vil han/hun være kvalifisert.

• Pasienter med kjent aktiv HIV-infeksjon vil bli ekskludert av bekymring for legemiddelinteraksjonen med venetoklaks og høyaktiv antiretroviral terapi (HAART).

  - Tidligere solide svulster i anamnesen enn AML og MDS, med mindre pasienten har vært fri for sykdommen i >/= 1 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er imidlertid tillatt:

• Basal- eller plateepitelkarsinom i huden;
• Karsinom in situ av livmorhalsen;
• Karsinom in situ i brystet;
• Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av tumor, node, metastase [TNM] klinisk stadiesystem).