Et fase I/II-forsøg for at vurdere effektiviteten og toksiciteten af ​​ASTX727 (oral decitabin/cedazuridin) til behandling af hæmatologiske neoplasmer efter allogen stamcelletransplantation

Inklusionskriterier:

• Diagnose af AML og MDS i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, der gennemgik første eller anden allogen HSCT med enten perifert blod eller knoglemarv som kilden til de hæmatopoietiske stamceller.
• Alder 18 til 75 år.
• Højrisikopatienter defineret pr. kohorter som nedenfor:

• Kohorte #1: AML- og MDS-patienter i morfologisk remission med persistens eller tilbagevenden af ​​MRD ved flowcytometri eller molekylær efter allogen stamcelletransplantation, som er over dag 100 efter allogen stamcelletransplantation.

  • Når MRD påvises ved flowcytometri, kræves et sygdomsniveau på eller over testens følsomhedsniveau.
  • MRD-niveau på eller over 0,1 %.
  • Når MRD påvises ved molekylær testning, kræves et sygdomsniveau på eller over testens følsomhedsniveau.
  • Detektionsgrænsen er 0,01 %
• Kohorte #2: Højrisiko AML- og MDS-patienter, som er i fuldstændig remission morfologisk uden tegn på minimal resterende sygdom ved flowcytometri eller cytogenetisk eller molekylær testning inden for 100 dage efter allogen stamcelletransplantation.

• MDS patienter:

  • Moderat-høj, høj eller meget høj-risiko grupper efter International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M) klassifikation, hvis klassificering er tilgængelig (58).
  • TP53 med biallele mutationer(49).
  • Terapi-relateret MDS(50).
  • Tilstedeværelse af mutation ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Knoglemarvsblastantal 10 % eller højere før allogen stamcelletransplantation.

• AML patienter

  • Cytogenetik og molekylære egenskaber i overensstemmelse med uønskede risikogrupper i 2017 European LeukemiaNet-klassificering for AML(55)
  • Tilstedeværelse af MRD ved flerfarvet flowcytometri eller cytogenetik eller molekylære undersøgelser ved den sidste knoglemarvsevaluering før HSCT.
  • Primær induktionssvigt defineret som fravær af fuldstændig remission efter to forskellige linjer af anti-leukæmibehandling efter diagnosen.
  • Tilstedeværelse af aktiv sygdom defineret som knoglemarvsblastantal >5 % men <= 20 % på tidspunktet for HSCT.
  • Patienter transplanteret ud over første CR.
  • Terapi-relateret AML.
  • Overekspression af EVI1 (52)

• Alle patienter i kohorte #2:

  • Post-transplantation knoglemarv i overensstemmelse med fuldstændig remission uden tegn på minimal resterende sygdom ved flow-cytometri eller cytogenetik eller molekylær testning.
  • Tilstrækkelig engraftment inden for 7 dage før start af studielægemiddel: Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1,0 x 109/L uden daglig brug af myeloid vækstfaktor (G-CSF) i mindst 7 dage; og, blodplade >/= 30 x 109/L uden blodpladetransfusion inden for 1 uge.
• ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Kreatininclearance større eller lig med 40 cc/min som defineret af Cockcroft-Gault-ligningen*.

Hanner (mL/min):(140-alder) *IBW (kg) / 72*(serumkreatinin(mg/dl)) Hunner (mL/min):0,85*(140-alder) *IBW (kg) / 72*(serumkreatinin(mg/dl)).

• Serumbilirubin </= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN). Aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkalisk fosfatase </= 2,5 x UL.
• Ingen aktiv blødning.
• Ingen kliniske tegn på livstruende infektion. I stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen og i stand til at give gyldigt informeret samtykke.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest for kvinder med reproduktionspotentiale. De eneste forsøgspersoner, der vil blive undtaget fra dette kriterium, er postmenopausale kvinder (defineret som kvinder, der har været amenoré i > 12 måneder) eller forsøgspersoner, der er blevet kirurgisk steriliseret eller på anden måde bevist sterile.

Kvinder i den fødedygtige alder skal afholde sig fra at blive gravide og forpligte sig til enten at anvende højeffektiv præventionsmetode (to pålidelige præventionsmetoder) eller fortsætte afholdenhed fra heteroseksuelt samleje under undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis ASTX727. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), og som ikke har fået foretaget vasektomi, skal være villige til at bruge en barrieremetode til prævention og afstå fra sæddonation fra det indledende forsøgslægemiddel indtil 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Brug af anti-leukæmiske midler efter MRD er dokumenteret (bemærk, at brugen af ​​disse anti-leukæmiske midler givet som post-transplantation vedligeholdelsesterapi er tilladt i denne undersøgelse, f.eks. subkutane eller orale 5-Azacytidin- eller FLT3-hæmmere til vedligeholdelse, for kohorte #1 patienter. Imidlertid vil alle disse midler blive afbrudt, når patienten tilmelder sig det nuværende forsøg for kohorte #1.
• Brug af et eller flere af følgende efter transplantation og før start af studieterapi for kohorte #2. Antileukæmiske midler givet som vedligeholdelsesbehandling efter transplantation (f.eks. subkutan eller oral 5-Azacytidin eller FLT3-hæmmere til vedligeholdelse).
• Samlet grad II-IV akut GVHD. Efter fuldstændig opløsning af akutte GVHD-relaterede symptomer er patienter imidlertid berettigede til optagelse, hvis de er på prednison 0,5 mg/kg daglig dosis eller lavere, tacrolimus, sirolimus og ruxolitinib.
• Kronisk GvHD, moderat eller svær efter NIH-kriterier.
• Aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller virusinfektion. Patienter, der får antimikrobielle midler, herunder antibiotika, antivirale og svampedræbende terapier, er dog tilladt, hvis de er hæmodynamisk stabile.
• Symptomatiske eller ukontrollerede arytmier.
• Betydelig aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder, herunder:
• New York Hear Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt;
• Ustabil angina eller angina, der kræver kirurgisk eller medicinsk indgreb, og/eller; Myokardieinfarkt.

• Kendt aktiv viral infektion med Human Immundefekt Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV).

  • Patienter med kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion vil blive udelukket på grund af potentielle effekter på immunfunktionen og/eller lægemiddelinteraktioner. Men hvis en patient har HBV-historie med en upåviselig HBV-belastning ved polymerasekædereaktion (PCR), er det ikke leverrelateret.

komplikationer og er i definitiv HBV-behandling, som ikke er kontraindiceret i denne undersøgelse, så ville han/hun være berettiget til undersøgelse.

• Patienter med kendt aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion vil blive udelukket på grund af potentielle effekter på immunfunktionen og/eller lægemiddelinteraktioner. Men hvis en patient med en historie med HCV-infektion har modtaget endelig behandling (og nu er HCV-viral load-negativ), eller hvis en patient har en reaktiv HCV-antistoftest, men har en ikke-detekterbar virusbelastning ved PCR, vil han/hun være berettiget.

• Patienter med kendt aktiv HIV-infektion vil blive udelukket af bekymring for lægemiddelinteraktionen med venetoclax og højaktiv antiretroviral terapi (HAART).

  - Tidligere solide tumorer i anamnesen end AML og MDS, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i >/= 1 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er dog tilladt:

• Basal- eller pladecellekarcinom i huden;
• Carcinom in situ af livmoderhalsen;
• Carcinom in situ af brystet;
• Tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, node, metastase [TNM] klinisk iscenesættelsessystem).