Испытание фазы I/II по оценке эффективности и токсичности ASTX727 (пероральный децитабин/цедазуридин) для лечения гематологических новообразований после аллогенной трансплантации стволовых клеток

Критерии включения:

• Диагностика ОМЛ и МДС согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) при проведении первой или второй аллогенной ТГСК с использованием периферической крови или костного мозга в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток.
• Возраст от 18 до 75 лет.
• Пациенты высокого риска, определенные по когортам, как показано ниже:

• Когорта № 1: пациенты с ОМЛ и МДС в морфологической ремиссии с персистенцией или повторным появлением МОБ по данным проточной цитометрии или молекулярной диагностики после аллогенной трансплантации стволовых клеток, у которых прошло более 100 дней после аллогенной трансплантации стволовых клеток.

  • Когда MRD обнаруживается с помощью проточной цитометрии, требуется уровень заболевания, соответствующий или превышающий уровень чувствительности теста.
  • Уровень MRD 0,1% или выше.
  • Когда МОБ выявляется с помощью молекулярного тестирования, требуется уровень заболевания, соответствующий или превышающий уровень чувствительности теста.
  • Предел обнаружения 0,01%
• Когорта № 2: пациенты с ОМЛ и МДС высокого риска, находящиеся в полной морфологической ремиссии без признаков минимальной остаточной болезни по данным проточной цитометрии, цитогенетического или молекулярного тестирования в течение 100 дней после трансплантации аллогенных стволовых клеток.

• Больные МДС:

  • Группы умеренно-высокого, высокого или очень высокого риска по молекулярной классификации Международной прогностической системы оценки (IPSS-M), если классификация доступна (58).
  • TP53 с биаллельными мутациями (49).
  • Связанный с терапией МДС(50).
  • Наличие мутаций ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Количество бластов костного мозга 10% или выше до трансплантации аллогенных стволовых клеток.

• Пациенты с ОМЛ

  • Цитогенетика и молекулярные особенности соответствуют группе неблагоприятного риска по классификации European LeukemiaNet 2017 г. для ОМЛ(55)
  • Наличие MRD по данным многоцветной проточной цитометрии или цитогенетики или молекулярных исследований по последней оценке костного мозга перед ТГСК.
  • Первичная неудача индукции определяется как отсутствие полной ремиссии после двух разных линий противолейкозной терапии после постановки диагноза.
  • Наличие активного заболевания определяется как количество бластов в костном мозге >5%, но <= 20% на момент ТГСК.
  • Пациенты, которым трансплантировали после первого CR.
  • ОМЛ, связанный с терапией.
  • Сверхэкспрессия EVI1 (52)

• Все пациенты в когорте №2:

  • Костный мозг после трансплантации соответствовал полной ремиссии без признаков минимальной остаточной болезни по данным проточной цитометрии, цитогенетики или молекулярного тестирования.
  • Адекватное приживление в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата: Абсолютное число нейтрофилов (ANC) >/= 1,0 x 109/л без ежедневного использования миелоидного фактора роста (G-CSF) в течение как минимум 7 дней; и тромбоцитов >/= 30 x 109/л без переливания тромбоцитов в течение 1 недели.
• Состояние производительности ECOG: 0, 1 или 2.
• Клиренс креатинина больше или равен 40 см3/мин, как определено уравнением Кокрофта-Голта*.

Мужчины (мл/мин): (возраст 140 лет) *ИМТ (кг) / 72* (креатинин сыворотки (мг/дл)) Женщины (мл/мин): 0,85* (возраст 140 лет) *ИМТ (кг) / 72*(сывороточный креатинин (мг/дл)).

• Сывороточный билирубин </= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) </= 2,5 x ВГН. Щелочная фосфатаза </= 2,5 x UL.
• Активного кровотечения нет.
• Клинических признаков опасной для жизни инфекции нет. Способен понимать характер исследования, потенциальные риски и преимущества исследования и способен предоставить действительное информированное согласие.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче у женщин с репродуктивным потенциалом. Единственными субъектами, которые будут освобождены от этого критерия, являются женщины в постменопаузе (определяемые как женщины с аменореей в течение > 12 месяцев) или субъекты, которые были стерилизованы хирургическим путем или иным образом подтверждена бесплодие.

Женщины детородного возраста должны воздерживаться от беременности и взять на себя обязательство либо применять высокоэффективный метод контроля рождаемости (два надежных метода контроля рождаемости), либо продолжать воздерживаться от гетеросексуальных контактов в течение периода исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы ASTX727. Субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста (WOCBP) и не перенесшие вазэктомию, должны быть готовы использовать барьерный метод контрацепции и воздерживаться от донорства спермы от первоначального исследуемого препарата в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Задокументировано использование любых противолейкемических препаратов после МОБ (обратите внимание, что в этом исследовании разрешено использование этих противолейкемических препаратов в качестве поддерживающей терапии после трансплантации, например, подкожное или пероральное введение 5-азацитидина или ингибиторов FLT3 для поддерживающей терапии, Пациенты группы №1. Однако прием всех этих препаратов будет прекращен, как только пациент зарегистрируется в текущем исследовании в когорте № 1.
• Использование любого из следующих средств после трансплантации и до начала исследуемой терапии для когорты № 2. Противолейкемические средства, назначаемые в качестве поддерживающей терапии после трансплантации (например, подкожно или перорально 5-азацитидин или ингибиторы FLT3 для поддерживающей терапии).
• Общая острая РТПХ II-IV степени. Однако после полного исчезновения острых симптомов, связанных с РТПХ, пациенты имеют право на участие в исследовании, если они принимают преднизолон в суточной дозе 0,5 мг/кг или ниже, такролимус, сиролимус и руксолитиниб.
• Хроническая РТПХ средней или тяжелой степени по критериям Национального института здравоохранения.
• Активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция. Однако пациентам, получающим противомикробные препараты, включая антибиотики, противовирусную и противогрибковую терапию, разрешено, если гемодинамически стабильна.
• Симптоматические или неконтролируемые аритмии.
• Значительное активное заболевание сердца в течение предшествующих 6 месяцев, в том числе:
• застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской ассоциации слуха (NYHA);
• нестабильная стенокардия или стенокардия, требующая хирургического или медицинского вмешательства, и/или; Инфаркт миокарда.

• Известная активная вирусная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV).

  • Пациенты с известной активной инфекцией вируса гепатита В (HBV) будут исключены из-за потенциального воздействия на иммунную функцию и/или лекарственного взаимодействия. Однако, если у пациента в анамнезе есть вирус гепатита В с неопределяемой нагрузкой вируса гепатита В с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), это не связано с печенью.

осложнений и находится на окончательной терапии ВГВ, которая не противопоказана в этом исследовании, то он/она будет иметь право на участие в исследовании.

• Пациенты с известной активной инфекцией вируса гепатита С (ВГС) будут исключены из-за потенциального воздействия на иммунную функцию и/или лекарственного взаимодействия. Однако, если пациент с историей инфекции ВГС получил окончательную терапию (и теперь у него отрицательная вирусная нагрузка ВГС) или если у пациента есть реактивный тест на антитела к ВГС, но у него неопределяемая вирусная нагрузка с помощью ПЦР, тогда он/она будет имеющий право.

• Пациенты с известной активной ВИЧ-инфекцией будут исключены из-за опасений по поводу лекарственного взаимодействия с венетоклаксом и высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ).

  - В анамнезе были солидные опухоли, кроме ОМЛ и МДС, если только у субъекта не было заболевания в течение >/= 1 года. Тем не менее, допускаются субъекты со следующими анамнезом/сопутствующими состояниями:

• Базально- или плоскоклеточный рак кожи;
• Карцинома шейки матки in situ;
• Карцинома in situ молочной железы;
• Случайное гистологическое обнаружение рака простаты (T1a или T1b с использованием системы клинического стадирования опухоли, узла, метастаза [TNM]).