Vaiheen I/II koe ASTX727:n (oraalinen desitabiini/sedazuridiini) tehon ja toksisuuden arvioimiseksi hematologisten kasvainten hoidossa allogeenisen kantasolusiirron jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

• AML:n ja MDS:n diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan, jolle tehtiin ensimmäinen tai toinen allogeeninen HSCT, jossa hematopoieettisten kantasolujen lähteenä oli joko perifeerinen veri tai luuydin.
• Ikä 18-75 vuotta.
• Korkean riskin potilaat, jotka on määritelty kohortteittain seuraavasti:

• Kohortti #1: AML- ja MDS-potilaat, joilla on morfologinen remissio ja MRD:n pysyminen tai ilmaantuminen uudelleen virtaussytometrian tai molekyylitason perusteella allogeenisen kantasolusiirron jälkeen ja jotka ovat yli 100. päivää allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.

  • Kun MRD havaitaan virtaussytometrialla, sairauden taso on testin herkkyystasolla tai sen yläpuolella.
  • MRD-taso 0,1 % tai yli.
  • Kun MRD havaitaan molekyylitestauksella, sairauden taso on testin herkkyystasolla tai sen yläpuolella.
  • Havaintoraja on 0,01 %
• Kohortti #2: Korkean riskin AML- ja MDS-potilaat, jotka ovat morfologisesti täydellisessä remissiossa ilman, että virtaussytometrialla tai sytogeneettisellä tai molekyylitestillä ei ole näyttöä minimaalisesta jäännössairaudesta 100 päivän sisällä allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.

• MDS-potilaat:

  • Kohtalaisen korkean, korkean tai erittäin korkean riskin ryhmät International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M) -luokituksen mukaan, jos luokitus on saatavilla (58).
  • TP53, jossa on kaksialleelisia mutaatioita (49).
  • Hoitoon liittyvä MDS(50).
  • Mutaatio ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Luuytimen blastimäärä 10 % tai suurempi ennen allogeenisten kantasolujen siirtoa.

• AML-potilaat

  • Sytogenetiikka ja molekyyliominaisuudet ovat haitallisten riskiryhmien mukaisia ​​vuoteen 2017 mennessä Euroopan leukemiaNet-luokitus AML:lle(55)
  • MRD:n esiintyminen monivärisen virtaussytometrian tai sytogenetiikan tai molekyylitutkimusten perusteella viimeisen luuytimen arvioinnin perusteella ennen HSCT:tä.
  • Primaarisen induktion epäonnistuminen määritellään täydellisen remission puuttumisena kahden erilaisen leukemiahoidon linjan jälkeen diagnoosin jälkeen.
  • Aktiivinen sairaus, joka määritellään luuytimen blastimääräksi > 5 % mutta <= 20 % HSCT:n aikana.
  • Potilaat, jotka on siirretty ensimmäisen CR:n jälkeen.
  • Hoitoon liittyvä AML.
  • EVI1:n yli-ilmentyminen (52)

• Kaikki kohortin 2 potilaat:

  • Siirron jälkeinen luuydin vastaa täydellistä remissiota, eikä virtaussytometrian, sytogenetiikan tai molekyylitestien perusteella ole todisteita minimaalisesta jäännössairaudesta.
  • Riittävä istutus 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/= 1,0 x 109/l ilman myeloidisen kasvutekijän (G-CSF) päivittäistä käyttöä vähintään 7 päivän ajan; ja verihiutaleiden määrä >/= 30 x 109/l ilman verihiutaleiden siirtoa viikon sisällä.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2.
• Kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 40 cm3/min Cockcroft-Gault-yhtälön* määrittämänä.

Miehet (ml/min) : (140-ikä) *IBW (kg) / 72* (seerumin kreatiniini (mg/dl)) Naiset (ml/min): 0,85* (140-ikä) *IBW (kg) / 72* (seerumin kreatiniini (mg/dl)).

• Seerumin bilirubiini </= 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Aspartaattitransaminaasi (AST) tai alaniinitransaminaasi (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkalinen fosfataasi </= 2,5 x UL.
• Ei aktiivista verenvuotoa.
• Ei kliinisiä todisteita hengenvaarallisesta infektiosta. Pystyy ymmärtämään tutkimuksen luonteen, mahdolliset riskit ja hyödyt ja pystyy antamaan pätevän tietoisen suostumuksen.
• Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti lisääntymiskykyisille naisille. Ainoat tutkittavat, jotka vapautetaan tästä kriteeristä, ovat postmenopausaaliset naiset (määritelty naisiksi, joilla on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta) tai tutkittavat, jotka on steriloitu kirurgisesti tai muutoin steriiliksi todistettu.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee pidättäytyä raskaaksi tulemisesta ja sitoutua joko käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (kaksi luotettavaa ehkäisymenetelmää) tai jatkamaan pidättymistä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tutkimusjakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen ASTX727-annoksen jälkeen. Miespuolisten koehenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen (WOCBP) kanssa ja joille ei ole tehty vasektomiaa, on oltava valmiita käyttämään estemenetelmää ehkäisyssä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta ensimmäisestä tutkimuslääkkeestä ennen kuin 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikkien leukemialääkkeiden käyttö MRD:n jälkeen on dokumentoitu (huomaa, että näiden leukemialääkkeiden käyttö elinsiirron jälkeisenä ylläpitohoitona on sallittua tässä tutkimuksessa, esim. ihonalaisesti tai suun kautta annettavien 5-atsasytidiini- tai FLT3-estäjien ylläpitoa varten, kohortti #1 potilaat. Kaikkien näiden aineiden käyttö kuitenkin lopetetaan, kun potilas ilmoittautuu kohortin #1 nykyiseen tutkimukseen.
• Minkä tahansa seuraavista käyttö elinsiirron jälkeen ja ennen tutkimushoidon aloittamista kohortissa 2. Leukemialääkkeet, joita annetaan elinsiirron jälkeisenä ylläpitohoitona (esim. ihonalainen tai oraalinen 5-atsasytidiini tai FLT3-estäjät ylläpitoon).
• Kaiken kaikkiaan II-IV akuutti GVHD. Kuitenkin, kun akuutit GVHD:hen liittyvät oireet ovat hävinneet kokonaan, potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he saavat prednisonia 0,5 mg/kg tai pienemmällä vuorokausiannoksella, takrolimuusia, sirolimuusia ja ruksolitinibia.
• Krooninen GvHD, kohtalainen tai vaikea NIH-kriteerien mukaan.
• Aktiivinen hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio. Potilaat, jotka saavat antimikrobisia aineita, mukaan lukien antibiootteja, antiviraalisia ja sienilääkkeitä, ovat kuitenkin sallittuja, jos hemodynaamisesti vakaa.
• Oireiset tai hallitsemattomat rytmihäiriöt.
• Merkittävä aktiivinen sydänsairaus viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien:
• New York Hear Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
• Epästabiili angina pectoris tai angina, joka vaatii kirurgista tai lääketieteellistä toimenpiteitä ja/tai; Sydäninfarkti.

• Tunnettu aktiivinen virusinfektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa.

  • Potilaat, joilla on tiedossa aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, suljetaan pois mahdollisten immuunitoimintojen ja/tai lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi. Kuitenkin, jos potilaalla on HBV-historia ja HBV-kuormitusta ei voida havaita polymeraasiketjureaktiolla (PCR), se ei liity maksaan.

komplikaatioita, ja hänellä on lopullinen HBV-hoito, joka ei ole vasta-aiheinen tässä tutkimuksessa, hän olisi kelvollinen tutkimukseen.

• Potilaat, joilla on tiedossa aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, suljetaan pois mahdollisten immuunitoimintojen ja/tai lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi. Kuitenkin, jos potilas, jolla on ollut HCV-infektio, on saanut lopullista hoitoa (ja on nyt HCV-viruskuorma negatiivinen) tai jos potilaalla on reaktiivinen HCV-vasta-ainetesti, mutta hänellä on PCR:llä havaitsematon viruskuorma, hän on kelvollinen.

• Potilaat, joilla on tiedossa aktiivinen HIV-infektio, suljetaan pois, koska heillä on huoli lääkkeiden yhteisvaikutuksesta venetoklaksin ja erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) kanssa.

  - Aiemmin muita kiinteitä kasvaimia kuin AML ja MDS, ellei kohde ole ollut taudista vapaa >/= 1 vuoden ajan. Kuitenkin aiheet, joilla on seuraavat historialliset/samanaikaiset olosuhteet, ovat sallittuja:

• Ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä;
• Kohdunkaulan karsinooma in situ;
• Rintasyöpä in situ;
• Eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös (T1a tai T1b käyttämällä kasvain-, solmu-, etäpesäke- [TNM] kliinistä määritysjärjestelmää).