Un essai de phase I/II pour évaluer l'efficacité et la toxicité de l'ASTX727 (décitabine/cédazuridine orale) pour le traitement des néoplasmes hématologiques après une greffe de cellules souches allogéniques

Critère d'intégration:

• Diagnostic de la LMA et du SMD selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ayant subi une première ou une deuxième GCSH allogénique avec du sang périphérique ou de la moelle osseuse comme source de cellules souches hématopoïétiques.
• De 18 à 75 ans.
• Patients à haut risque définis par cohortes comme ci-dessous :

• Cohorte n°1 : Patients AML et SMD en rémission morphologique avec persistance ou réapparition de MRD par cytométrie en flux ou moléculaire après allogreffe de cellules souches qui sont au-delà du jour 100 après allogreffe de cellules souches.

  • Lorsque le MRD est détecté par cytométrie en flux, un niveau de maladie égal ou supérieur au niveau de sensibilité du test sera requis.
  • Niveau de MRD égal ou supérieur à 0,1 %.
  • Lorsque la MRD est détectée par des tests moléculaires, un niveau de maladie égal ou supérieur au niveau de sensibilité du test sera requis.
  • La limite de détection est de 0,01%
• Cohorte n° 2 : Patients atteints de LMA et de SMD à haut risque qui sont en rémission complète morphologiquement sans signe de maladie résiduelle minime par cytométrie en flux ou tests cytogénétiques ou moléculaires dans les 100 jours suivant la greffe de cellules souches allogéniques.

• Patients atteints de SMD :

  • Groupes à risque modéré-élevé, élevé ou très élevé selon la classification IPSS-M (International Pronostic Scoring System-Molecular) si la classification est disponible (58).
  • TP53 avec mutations bialléliques (49).
  • SMD lié au traitement(50).
  • Présence de mutation ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Le nombre de blastes médullaires est de 10 % ou plus avant la greffe allogénique de cellules souches.

• Patients atteints de LMA

  • Caractéristiques cytogénétiques et moléculaires conformes au groupe à risque défavorable selon la classification européenne LeukemiaNet 2017 pour la LAM(55)
  • Présence de MRD par cytométrie en flux multicolore ou cytogénétique ou études moléculaires par la dernière évaluation de la moelle osseuse avant la HSCT.
  • Échec d'induction primaire défini comme l'absence de rémission complète après deux lignes différentes de traitement anti-leucémique après le diagnostic.
  • Présence d'une maladie active définie par un nombre de blastes médullaires > 5 % mais <= 20 % au moment de la GCSH.
  • Patients transplantés au-delà de la première RC.
  • LMA liée au traitement.
  • Surexpression de EVI1 (52)

• Tous les patients de la cohorte n°2 :

  • Moelle osseuse post-greffe compatible avec une rémission complète sans signe de maladie résiduelle minime par cytométrie en flux ou cytogénétique ou tests moléculaires.
  • Prise de greffe adéquate dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1,0 x 109/L sans utilisation quotidienne de facteur de croissance myéloïde (G-CSF) pendant au moins 7 jours ; et plaquettes >/= 30 x 109/L sans transfusion de plaquettes dans un délai d'une semaine.
• Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• Clairance de la créatinine supérieure ou égale à 40 cc/min telle que définie par l'équation Cockcroft-Gault*.

Hommes (mL/min) :(140-âge) *IBW (kg) / 72*(créatinine sérique (mg/dl)) Femmes (mL/min) :0,85*(140-âge) *IBW (kg) / 72*(créatinine sérique (mg/dl)).

• Bilirubine sérique </= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Aspartate transaminase (AST) ou alanine transaminase (ALT) </= 2,5 x LSN. Phosphatase alcaline </= 2,5 x UL.
• Pas de saignement actif.
• Aucune preuve clinique d’une infection potentiellement mortelle. Capable de comprendre la nature expérimentale, les risques et les avantages potentiels de l'étude, et capable de fournir un consentement éclairé valide.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes ayant un potentiel reproducteur. Les seuls sujets qui seront exemptés de ce critère sont les femmes ménopausées (définies comme les femmes aménorrhéiques depuis > 12 mois) ou les sujets qui ont été chirurgicalement stérilisés ou autrement prouvés stériles.

Les femmes en âge de procréer doivent s'abstenir de tomber enceintes et s'engager soit à appliquer une méthode de contraception hautement efficace (deux méthodes fiables de contrôle des naissances), soit à continuer de s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant la période d'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose d'ASTX727. Sujets masculins sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer (WOCBP) et qui n'ont pas subi de vasectomie doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception barrière et à s'abstenir de tout don de sperme du médicament à l'étude initial jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• L'utilisation de tout agent anti-leucémique après une MRD est documentée (à noter que l'utilisation de ces agents anti-leucémiques administrés comme traitement d'entretien post-greffe est autorisée dans cette étude, par exemple, la 5-azacytidine sous-cutanée ou orale ou les inhibiteurs de FLT3 pour l'entretien, pour patients de la cohorte n°1. Cependant, tous ces agents seront interrompus une fois que le patient sera inscrit à l'essai en cours pour la cohorte n°1.
• Utilisation de l'un des éléments suivants après la transplantation et avant de commencer le traitement à l'étude pour la cohorte n°2. Agents antileucémiques administrés comme traitement d'entretien post-greffe (par exemple, inhibiteurs sous-cutanés ou oraux de la 5-azacytidine ou du FLT3 pour l'entretien).
• GVHD aiguë globale de grade II-IV. Cependant, une fois la résolution complète des symptômes aigus liés à la GVHD, les patients sont éligibles à l'inscription s'ils prennent une dose quotidienne de prednisone de 0,5 mg/kg ou moins, du tacrolimus, du sirolimus et du ruxolitinib.
• GvHD chronique, modérée ou sévère selon les critères du NIH.
• Infection fongique, bactérienne ou virale systémique active et incontrôlée. Cependant, les patients recevant des agents antimicrobiens, notamment des antibiotiques, des thérapies antivirales et antifongiques, sont autorisés s'ils sont stables sur le plan hémodynamique.
• Arythmies symptomatiques ou incontrôlées.
• Maladie cardiaque active importante au cours des 6 mois précédents, notamment :
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Hear Association (NYHA) ;
• Angine instable ou angine nécessitant une intervention chirurgicale ou médicale, et/ou ; Infarctus du myocarde.

• Infection virale active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).

  • Les patients atteints d'une infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) seront exclus en raison des effets potentiels sur la fonction immunitaire et/ou des interactions médicamenteuses. Cependant, si un patient a des antécédents de VHB avec une charge de VHB indétectable par réaction en chaîne par polymérase (PCR), aucun lien avec le foie.

complications et suit un traitement définitif contre le VHB qui n'est pas contre-indiqué dans cette étude, alors il / elle serait éligible pour l'étude.

• Les patients atteints d'une infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC) seront exclus en raison des effets potentiels sur la fonction immunitaire et/ou des interactions médicamenteuses. Cependant, si un patient ayant des antécédents d'infection par le VHC a reçu un traitement définitif (et a désormais une charge virale VHC négative), ou si un patient passe un test de détection des anticorps anti-VHC réactifs mais a une charge virale indétectable par PCR, alors il sera admissible.

• Les patients atteints d'une infection active connue par le VIH seront exclus en raison de l'interaction médicamenteuse avec le vénétoclax et le traitement antirétroviral hautement actif (HAART).

  - Antécédents de tumeurs solides autres que AML et MDS, sauf si le sujet est indemne de la maladie depuis >/= 1 an. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :

• Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ;
• Carcinome in situ du col de l'utérus ;
• Carcinome in situ du sein ;
• Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglion, métastase [TNM]).