Fáze I/II studie k posouzení účinnosti a toxicity ASTX727 (orální decitabin/cedazuridin) pro léčbu hematologických novotvarů po alogenní transplantaci kmenových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika AML a MDS podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), která podstoupila první nebo druhou alogenní HSCT s periferní krví nebo kostní dření jako zdrojem hematopoetických kmenových buněk.
• Věk 18 až 75 let.
• Vysoce rizikoví pacienti definovaní podle kohort, jak je uvedeno níže:

• Kohorta č. 1: Pacienti s AML a MDS v morfologické remisi s přetrváváním nebo znovuobjevením MRD pomocí průtokové cytometrie nebo molekulární po alogenní transplantaci kmenových buněk, kteří jsou po 100. dni po alogenní transplantaci kmenových buněk.

  • Když je MRD detekována průtokovou cytometrií, bude vyžadována hladina onemocnění na úrovni citlivosti testu nebo vyšší.
  • Úroveň MRD na nebo nad 0,1 %.
  • Když je MRD detekována molekulárním testováním, bude vyžadována úroveň onemocnění na úrovni citlivosti testu nebo vyšší.
  • Limit detekce je 0,01 %
• Kohorta č. 2: Pacienti s vysokým rizikem AML a MDS, kteří jsou morfologicky v kompletní remisi bez známek minimální reziduální choroby pomocí průtokové cytometrie nebo cytogenetického nebo molekulárního testování do 100 dnů po alogenní transplantaci kmenových buněk.

• Pacienti s MDS:

  • Skupiny se středně vysokým, vysokým nebo velmi vysokým rizikem podle klasifikace IPSS-M (International Prognostic Scoring System-Molecular), pokud je klasifikace dostupná (58).
  • TP53 s bialelickými mutacemi(49).
  • MDS související s léčbou(50).
  • Přítomnost mutace ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Počet blastů v kostní dřeni 10 % nebo vyšší před alogenní transplantací kmenových buněk.

• pacientů s AML

  • Cytogenetika a molekulární vlastnosti v souladu s nepříznivou rizikovou skupinou podle evropské klasifikace LeukemiaNet pro AML v roce 2017(55)
  • Přítomnost MRD pomocí vícebarevné průtokové cytometrie nebo cytogenetických nebo molekulárních studií při posledním hodnocení kostní dřeně před HSCT.
  • Primární selhání indukce definované jako absence kompletní remise po dvou různých liniích antileukemické terapie po diagnóze.
  • Přítomnost aktivního onemocnění definovaného jako počet blastů v kostní dřeni >5 % ale <= 20 % v době HSCT.
  • Pacienti transplantovaní za první CR.
  • AML související s terapií.
  • Nadměrná exprese EVI1 (52)

• Všichni pacienti v kohortě č. 2:

  • Potransplantační kostní dřeň konzistentní s kompletní remisí bez průkazu minimálního reziduálního onemocnění pomocí průtokové cytometrie nebo cytogenetiky nebo molekulárního testování.
  • Adekvátní přihojení štěpu během 7 dnů před zahájením studie léku: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1,0 x 109/l bez každodenního používání myeloidního růstového faktoru (G-CSF) po dobu alespoň 7 dnů; a, trombocyty >/= 30 x 109/l bez transfuze trombocytů během 1 týdne.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• Clearance kreatininu větší nebo rovna 40 cc/min, jak je definováno Cockcroft-Gaultovou rovnicí*.

Muži (ml/min) :(140 let) *IBW (kg) / 72* (sérový kreatinin (mg/dl)) Ženy (ml/min):0,85* (140 let) *IBW (kg) / 72* (sérový kreatinin (mg/dl)).

• Sérový bilirubin </= 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkalická fosfatáza </= 2,5 x UL.
• Žádné aktivní krvácení.
• Žádný klinický důkaz život ohrožující infekce. Schopní porozumět povaze výzkumu, potenciálním rizikům a přínosům studie a schopni poskytnout platný informovaný souhlas.
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči u žen s reprodukčním potenciálem. Jedinými subjekty, které budou z tohoto kritéria vyňaty, jsou ženy po menopauze (definované jako ženy, které trpí amenoreou déle než 12 měsíců) nebo subjekty, které byly chirurgicky sterilizovány nebo jinak prokazatelně sterilní.

Ženy ve fertilním věku se musí zdržet otěhotnění a zavázat se buď používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (dvě spolehlivé metody antikoncepce) nebo pokračovat v abstinenci od heterosexuálního styku během studijního období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce ASTX727. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku (WOCBP) a kteří neprodělali vasektomii, musí být ochotni používat bariérovou metodu antikoncepce a zdržet se darování spermatu z počátečního studovaného léku do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Použití jakýchkoli antileukemických činidel po MRD je zdokumentováno (všimněte si, že použití těchto antileukemických činidel podávaných jako potransplantační udržovací terapie je v této studii povoleno, např. kohorta #1 pacientů. Jakmile se však pacient zaregistruje do aktuální studie pro kohortu č. 1, všechny tyto látky budou ukončeny.
• Použití kteréhokoli z následujících po transplantaci a před zahájením studijní terapie pro kohortu #2. Antileukemická činidla podávaná jako potransplantační udržovací terapie (např. subkutánní nebo perorální 5-azacytidin nebo inhibitory FLT3 pro udržování).
• Celková akutní GVHD II-IV. stupně. Po úplném vymizení akutních symptomů souvisejících s GVHD jsou však pacienti způsobilí k zařazení, pokud užívají prednison v denní dávce 0,5 mg/kg nebo nižší, takrolimus, sirolimus a ruxolitinib.
• Chronická GvHD, střední nebo závažná podle kritérií NIH.
• Aktivní nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce. Pacienti, kteří dostávají antimikrobiální látky včetně antibiotik, antivirové a antifungální terapie, jsou však povoleni, pokud jsou hemodynamicky stabilní.
• Symptomatické nebo nekontrolované arytmie.
• Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců, včetně:
• městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Hear Association (NYHA);
• Nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok a/nebo; Infarkt myokardu.

• Známá aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).

  • Pacienti se známou aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) budou vyloučeni kvůli potenciálním účinkům na imunitní funkce a/nebo lékové interakce. Pokud však má pacient v anamnéze HBV s nedetekovatelnou zátěží HBV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), nemá souvislost s játry.

komplikace a je na definitivní terapii HBV, která není v této studii kontraindikována, pak by byl způsobilý ke studiu.

• Pacienti se známou aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV) budou vyloučeni kvůli potenciálním účinkům na imunitní funkce a/nebo lékové interakce. Pokud však pacient s infekcí HCV v anamnéze podstoupil definitivní léčbu (a nyní je virová nálož HCV negativní), nebo pokud má pacient reaktivní test na protilátky HCV, ale má nedetekovatelnou virovou nálož pomocí PCR, pak by byl vhodný.

• Pacienti se známou aktivní infekcí HIV budou vyloučeni z obav z lékové interakce s venetoklaxem a vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART).

  - Solidní nádory v anamnéze jiné než AML a MDS, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu >/= 1 roku. Jsou však povoleny subjekty s následující historií/souběžnými stavy:

• bazální nebo spinocelulární karcinom kůže;
• Karcinom in situ děložního čípku;
• Karcinom prsu in situ;
• Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému tumor, uzel, metastáza [TNM]).