Un ensayo de fase I/II para evaluar la eficacia y toxicidad de ASTX727 (decitabina/cedazuridina oral) para el tratamiento de neoplasias hematológicas después de un alotrasplante de células madre

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de AML y MDS según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que se sometió a un primer o segundo TCMH alogénico con sangre periférica o médula ósea como fuente de células madre hematopoyéticas.
• Edad de 18 a 75 años.
• Pacientes de alto riesgo definidos por cohortes como se muestra a continuación:

• Cohorte n.º 1: pacientes con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (MDS) en remisión morfológica con persistencia o reaparición de ERM mediante citometría de flujo o molecular después de un alotrasplante de células madre que hayan pasado más de 100 días después del alotrasplante de células madre.

  • Cuando se detecta ERM mediante citometría de flujo, se requerirá un nivel de enfermedad igual o superior al nivel de sensibilidad de la prueba.
  • Nivel de MRD igual o superior al 0,1%.
  • Cuando se detecta ERM mediante pruebas moleculares, se requerirá un nivel de enfermedad igual o superior al nivel de sensibilidad de la prueba.
  • El límite de detección es 0,01%.
• Cohorte n.º 2: Pacientes con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico de alto riesgo que se encuentran en remisión completa morfológicamente sin evidencia de enfermedad residual mínima mediante citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares dentro de los 100 días posteriores al alotrasplante de células madre.

• Pacientes con SMD:

  • Grupos de riesgo moderado-alto, alto o muy alto según la clasificación del Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico-Molecular (IPSS-M), si la clasificación está disponible (58).
  • TP53 con mutaciones bialélicas(49).
  • SMD relacionados con la terapia(50).
  • Presencia de mutación ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Recuento de blastos de médula ósea del 10% o más antes del alotrasplante de células madre.

• Pacientes con leucemia mieloide aguda

  • Citogenética y características moleculares consistentes con el grupo de riesgo adverso según la clasificación europea LeukemiaNet de 2017 para la leucemia mieloide aguda(55)
  • Presencia de ERM por citometría de flujo multicolor o citogenética o estudios moleculares por la última evaluación de médula ósea previa al TCMH.
  • El fracaso de la inducción primaria se define como la ausencia de remisión completa después de dos líneas diferentes de terapia antileucemia después del diagnóstico.
  • Presencia de enfermedad activa definida como recuento de blastos en la médula ósea> 5% pero <= 20% en el momento del TCMH.
  • Pacientes trasplantados más allá de la primera RC.
  • AML relacionada con la terapia.
  • Sobreexpresión de EVI1 (52)

• Todos los pacientes de la cohorte n.º 2:

  • Médula ósea postrasplante compatible con remisión completa sin evidencia de enfermedad residual mínima mediante citometría de flujo, citogenética o pruebas moleculares.
  • Injerto adecuado dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,0 x 109/L sin uso diario de factor de crecimiento mieloide (G-CSF) durante al menos 7 días; y plaquetas >/= 30 x 109/L sin transfusión de plaquetas en 1 semana.
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
• Aclaramiento de creatinina mayor o igual a 40 cc/min según lo definido por la ecuación de Cockcroft-Gault*.

Hombres (ml/min): (140 años) *PCI (kg) / 72*(creatinina sérica (mg/dl)) Mujeres (ml/min): 0,85*(140 años) *PCI (kg) / 72*(creatinina sérica (mg/dl)).

• Bilirrubina sérica </= 1,5 x límite superior normal (LSN). Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) </= 2,5 x LSN. Fosfatasa alcalina </= 2,5 x UL.
• Sin sangrado activo.
• No hay evidencia clínica de infección potencialmente mortal. Capaz de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos y beneficios potenciales del estudio y capaz de proporcionar un consentimiento informado válido.
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa para mujeres con potencial reproductivo. Los únicos sujetos que estarán exentos de este criterio son las mujeres posmenopáusicas (definidas como mujeres que han estado amenorreicas durante más de 12 meses) o sujetos que hayan sido esterilizados quirúrgicamente o que hayan demostrado su esterilidad de otro modo.

Las mujeres en edad fértil deben abstenerse de quedar embarazadas y comprometerse a aplicar un método anticonceptivo altamente eficaz (dos métodos anticonceptivos confiables) o continuar con la abstinencia de relaciones heterosexuales durante el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de ASTX727. Los sujetos masculinos que sean sexualmente activos con una mujer en edad fértil (WOCBP) y que no se hayan sometido a vasectomías deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera y abstenerse de donar esperma desde el fármaco inicial del estudio hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Se documenta el uso de cualquier agente antileucémico después de la ERM (tenga en cuenta que en este estudio se permite el uso de estos agentes antileucémicos administrados como terapia de mantenimiento postrasplante, por ejemplo, 5-azacitidina subcutánea u oral o inhibidores de FLT3 para mantenimiento, para pacientes de la cohorte n.° 1. Sin embargo, todos esos agentes se suspenderán una vez que el paciente se inscriba en el ensayo actual para la cohorte n.° 1.
• Uso de cualquiera de los siguientes después del trasplante y antes de comenzar la terapia del estudio para la cohorte n.° 2. Agentes antileucémicos administrados como terapia de mantenimiento postrasplante (p. ej., 5-azacitidina subcutánea u oral o inhibidores de FLT3 para mantenimiento).
• EICH aguda general de grado II-IV. Sin embargo, tras la resolución completa de los síntomas agudos relacionados con la EICH, los pacientes son elegibles para la inscripción si reciben prednisona en una dosis diaria de 0,5 mg/kg o menos, tacrolimus, sirolimus y ruxolitinib.
• GvHD crónica, moderada o grave según los criterios de los NIH.
• Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica activa no controlada. Sin embargo, se permiten pacientes que reciben agentes antimicrobianos, incluidos antibióticos, terapias antivirales y antifúngicas, si están hemodinámicamente estables.
• Arritmias sintomáticas o no controladas.
• Enfermedad cardíaca activa significativa en los 6 meses anteriores, que incluye:
• insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Hear Association (NYHA);
• Angina inestable o angina que requiera intervención médica o quirúrgica, y/o; Infarto de miocardio.

• Infección viral activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

  • Los pacientes con infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) serán excluidos debido a posibles efectos sobre la función inmune y/o interacciones farmacológicas. Sin embargo, si un paciente tiene antecedentes de VHB con una carga de VHB indetectable mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), no está relacionado con el hígado.

complicaciones y está en tratamiento definitivo contra el VHB que no está contraindicado en este estudio, entonces sería elegible para el estudio.

• Los pacientes con infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) serán excluidos debido a posibles efectos sobre la función inmune y/o interacciones farmacológicas. Sin embargo, si un paciente con antecedentes de infección por VHC ha recibido terapia definitiva (y ahora tiene una carga viral de VHC negativa), o si un paciente tiene una prueba de anticuerpos de VHC reactiva pero tiene una carga viral indetectable mediante PCR, entonces sería elegible.

• Los pacientes con infección activa por VIH conocida serán excluidos por preocupación por la interacción farmacológica con venetoclax y la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).

  - Historia previa de tumores sólidos distintos de AML y MDS, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante>/= 1 año. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

• Carcinoma de piel de células basales o escamosas;
• Carcinoma in situ del cuello uterino;
• Carcinoma in situ de mama;
• Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglio y metástasis [TNM]).